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微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究
低流行肿瘤的重生 - 特异性CD8+ T细胞...
抽象背景CD8 + T细胞是具有不同表型功能的高度多样化的细胞群，可以影响免疫疗法的结果。进一步见解自然引起的肿瘤特异性T细胞的CD8 +特异性和TCR亲和力的作用，其中同一肿瘤中同一肽型组成性复合物（PMHC）在同一肿瘤中识别相同的肽型组合组织兼容性的T细胞都至关重要。方法CT26模型在皮下肿瘤植入后第3、6和9天用抗PD-1处理，在早期肿瘤发育期间产生可变反应。四聚体染色，以确定针对肿瘤特异性表位GSW11的CD8 + T细胞的频率和亲和力，并通过四聚体竞争测定法进行了证实。使用流式细胞术和大量RNA-SEQ进行高自发和低自发GSW11特异性CD8 + T细胞的功能表征。进行体外细胞毒性测定和体内过继转移实验，以确定高潮种群的细胞毒性。抗PD-1的结果治疗成功与低自发（TET LO）GSW11-特异性CD8 + T细胞的优先扩展与VβTCR表达clonotypes有关。高自发性T细胞（TET HI）（如果存在）仅在PD-1难治性肿瘤中发现。tet lo表现出了以TCF-1和T-bet较高表达为标志的前体T型或祖细胞T细胞表型，而耗尽标记CD39，PD-1和EOMES的表达较低，而TET HI细胞则耗尽了TET HI。转录组学分析显示，与TET HI相比，在回归和进展的肿瘤中发现的TET LO中发现了与TCR信号，细胞毒性和氧化磷酸化相关的途径，而与DNA损伤，凋亡，凋亡和自噬相关的基因被下调。体外研究表明，TET LO表现出比TET HI更高的细胞毒性。TET LO的产物转移比TET HI表现出更有效的肿瘤控制，并且当将TET LO与两剂抗PD-1结合使用时，可以实现治疗反应。靶向较低的对PMHC亲和力新皮上的较低亲和力的T细胞反应的结论显示了改善PD-1免疫疗法的潜力。未来的干预措施可能会考虑通过疫苗接种或收养转移来扩大低潮人群。