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World File Search SystemCD44V6
利用CD44V6和V600EBRAF-MON命名甲状腺癌的体外靶向组合疗法
目的：这项研究的目的是通过免疫组织化学和突变分析来评估甲状腺癌的靶向治疗，首次探索患者材料中潜在目标BRAF，EGFR和CD44V6。材料和方法：评估了由七个乳头状（PTC），八个偏型（ATC）和七个卵泡（FTC）甲状腺癌组成的患者队列（n = 22）。此外，分析了八个甲状腺癌细胞系的CD44V6表达以及对多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar®）的敏感性，该抑制剂（Nexavar®）靶向许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，包括RAF家族激酶。在3D多细胞肿瘤球体中评估了使用131 I-ABN44V6（一种新型抗CD44V6抗体和/或索拉非尼）的靶向治疗。结果：在两个细胞表面蛋白EGFR和CD44V6中，后者在> 80％的样品中过表达，而EGFR表达水平仅在少数样品中最中等。BRAF突变在PTC患者样品中比在ATC样品中更为普遍，而FTC样品没有含有BRAF突变。与患者样品相比，甲状腺癌细胞系中 CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。 3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。 131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。结论：在体外ATC 3D多细胞肿瘤球体中，“概念验证”有针对性的治疗研究表明，将CD44V6用于分子放射疗法作为单一疗法和与索拉非尼结合使用。
基线CD44V6阳性循环肿瘤细胞可预测转移性结直肠癌患者的第一线治疗失败
细胞在循环肿瘤细胞（CTC）内（CTC）中的细胞异质性已被广泛描述，肿瘤患者的血液监测研究表明，CTC能够在免疫缺陷小鼠中异种植入后能够生存化疗并产生转移酶[1]。因此，至少从理论上讲，在整个血液中传播的肿瘤细胞中抗药性CTC的鉴定将在CTC和癌症干细胞（CSC）上提供一个统一的假设。然而，循环肿瘤细胞与癌症干细胞之间的关系很复杂，目前正在争论，并且很难达到特定标记的目的[2]。CD44V6，主要参与癌细胞迁移和侵袭的CD44同工型已被确定为结直肠癌（CRC）组织中干性和治疗靶标的功能性生物标志物[3]。CD44V6在所有结直肠癌干细胞中都有报道，并且它们的迁移和产生转移性肿瘤是必需的[4]。这个概念得到了实验小鼠模型的支持，这表明肿瘤活性局限于CD44V6种群中[3]。
到辐射的未来和超越
神经母细胞瘤是一种小儿癌，高危病例的五年生存率仅为50％。治疗方案具有侵略性，导致广泛的副作用显着影响患者的生活质量。靶向放射性核素疗法（TRT）涉及癌症特异性放射性轭物的全身施用。本论文的重点是针对生长抑素受体2（SSTR2）和抗原CD44V6的TRT，这两个靶标在神经母细胞瘤中过表达的两个靶标，放射性敏感性使细胞对辐射更敏感，可以对疗效提高疗效并有可能提高辐射DOSE所需的辐射DOS，以实现抗杀菌效应。本论文通过p53的稳定和热休克蛋白90（HSP90）的抑制作用研究了放射敏化，这两种蛋白参与细胞对DNA损伤的反应。在论文I和II中，我们研究了SSTR2靶向放射性偶联物177 lu-二烷酸酯与p53稳定的肽VIP116进行神经母细胞瘤治疗的组合。联合疗法在体外和体内研究中使用携带人神经母细胞瘤异种移植的小鼠的抗肿瘤作用增强。值得注意的是，未处理和单链的对照没有显示肾毒性。在论文III中，我们证明了将外束放射疗法与HSP90抑制剂Onalespib结合起来，在一系列神经母细胞瘤细胞系中在体外产生了添加剂或协同作用。此外，与对照组相比，用这种组合治疗的蛋白神经母细胞瘤肿瘤异种移植物具有显着提高的治疗疗效。在论文IV中，我们开发并表征了人类抗CD44V6分子放疗的抗体。这项工作确定了一名铅候选人UU-40，该候选人表现出高亲和力，强烈的肿瘤吸收和有利的生动性分发，使其成为对CD44V6表达癌症的未来使用的有前途候选人。总而言之，本论文表明，放射性化增强了神经母细胞瘤临床前模型中辐射疗法的抗肿瘤作用。我们希望这些发现能够对神经母细胞瘤儿童更有效和有害治疗。本论文还产生了一种抗CD44V6抗体，该抗体具有在靶向放射性核素治疗中的未来使用，为CD44V6表达癌症（包括神经母细胞瘤）的创新治疗铺平了道路。
通过CD44结合肽对癌细胞的主动靶向...
CD44在不同类型的细胞中发现，而其同工型CD44V3和CD44V6在侵入性癌细胞中被上调（例如，乳房，结肠，前列腺和肺癌细胞）。11,12除了HA外，已经鉴定出一种特定序列（CD44结合肽，CD44BP），该序列与CD44V3和CD44V6的特异性结合，并抑制肿瘤细胞迁移，侵袭和血管生成，通过Brblast生长因子2（FGF2）结束。13 - 15 CD44BP因此可以鉴定为肿瘤靶向的有前途的候选者。此外，它抑制了原发性B16-F10肿瘤生长（Melanoma），血管生成，肺结定和废除乳腺癌肿瘤球体形成，体外和体内。14,16个Zaiden和同事最近设计了一种与CD44BP结合的新共聚物，能够抑制临床前模型中的肿瘤生长速率，17证明CD44BP可能具有有趣的治疗特性。水纳米乳液中的油（O/W NES）具有许多要求是出色的DDS，例如生物相容性，生物渐进性和易于扩展性。这些系统是通过提高其生物化能力来提高血液中溶解度的理想载体。如前所述，可以用聚合物壳来加强它们。 18,19然而，由于管理这种精致的模板的困难，只有少数关于使用O/W NE作为聚合物纳米胶囊的核心的报道。为了将O/W NE用作多层聚合物沉积的液体模板，对nely控制尺寸至关重要
在临床测试的溶瘤腺腺免疫疗法中，T细胞参与者的附加表达重定向肿瘤浸润，无关紧要的T细胞与癌细胞相对于癌细胞，以增强抗肿瘤免疫力
抽象的背景肿瘤腺病毒（OADS）是实体瘤的临床测试最多的病毒载体。然而，大多数临床测试的“武装” OADS在各种实体瘤患者中的抗肿瘤作用有限，即使剂量增加和多次注射。我们开发了一种二元溶瘤/辅助辅助腺病毒系统（CADVEC），其中肿瘤与OAD和非重复辅助辅助辅助辅助AD（HDAD）共同感染。我们最近证明，表达白介素12的单一低剂量CADVEC，编程的死亡配体1个阻滞剂和HSV胸苷激酶安全开关（CADTRIO）会诱导患者的显着抗肿瘤作用，包括完全反应。与以前的OAD研究类似，所有患者在治疗后主要放大AD特异性T细胞，但是，CadVec即使以低剂量下的100倍，CADVEC仍然能够诱导临床反应。解决了患者中介导的抗肿瘤效应机制的方法，我们使用酶联的免疫吸附物点（ELISPOT）分析了患者样品，以测量T-Cell特异性和定量聚合酶链链反应（QPCR），以测量CADVEC病毒基因组拷贝在Tumor的位置。然后，我们使用活细胞成像评估了体外CADVEC功效的潜在机制。基于这些结果，我们开发了一种新的CADVEC，另外表达了针对CD44V6的T细胞参与者分子，以重定向与癌症干细胞群体（CADTETRA）相关的肿瘤无关的T细胞，以进一步改善局部CADVEC治疗。我们在体外和体内测试了其对不同癌症类型的功效，包括AD预免疫的人源化小鼠。结果我们发现，HDAD感染的细胞通过免疫调节转基因逃脱了具有增强肿瘤特异性T细胞活性的AD特异性T细胞识别。由于CADVEC治疗最初在患者中扩增了AD特异性T细胞，因此我们通过表达CD44V6。从CADTETRA咬合，将这些病毒特异性T细胞重新指导为靶向肿瘤细胞。cadtetra显着控制了肿瘤的生长，在免疫学上“热”和“冷”肿瘤中针对癌细胞的局部和全身反应
外阴鳞状细胞癌肿瘤特异性成像的潜在靶点：候选生物标志物的系统评价
引言。外阴鳞状细胞癌 (VSCC) 是一种罕见的恶性肿瘤，发病率不断上升，尤其是在年轻女性中。VSCC 的手术治疗与高发病率和高复发率有关，这与区分（前）恶性组织和健康组织的能力有限有关。需要新的工具来实时检测隐匿性肿瘤病变并定位 VSCC 患者的癌症边缘。已经开发了几种肿瘤特异性成像技术，通过靶向肿瘤标志物来识别恶性组织。我们提出了一项系统综述，以识别、评估和总结 VSCC 肿瘤特异性成像的潜在标志物。方法。在经验丰富的图书管理员的帮助下，通过系统跨数据库文献检索确定了相关论文。数据从符合条件的论文中提取，并根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 指南进行报告。VSCC 特异性肿瘤标志物的价值基于加权评分系统，其中每种生物标志物根据排名资格标准获得积分：I）表达百分比、II）样本量和 III）体内应用。结果。共纳入 627 篇论文，其中 22 篇符合资格标准。确定了 12 种 VSCC 特异性肿瘤标志物，其中 7 种生物标志物被认为最有前景：EGFR、CD44v6、GLUT1、MRP1、MUC1、CXCR-4 和 VEGF-A。讨论。本概述确定了 7 种潜在生物标志物，可用于开发 VSCC 特异性示踪剂，以便在治疗前、治疗期间和治疗后实时精确定位肿瘤组织。这些生物标志物是在少数样本中发现的，没有区分 VSCC 特有的特征，例如 HPV 状态。在临床开发之前，实验研究应首先使用免疫组织化学和基于细胞系的检查来验证这些生物标志物，以区分 HPV 状态和淋巴结和前体病变中的表达率。© 2019 由 Elsevier Inc. 出版。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）