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利用柯萨奇病毒 B3 开发针对乳腺癌的新型溶瘤病毒疗法
摘要。背景/目的：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，三阴性乳腺癌 (TNBC) 对目前的标准疗法具有高度耐药性。溶瘤病毒疗法最近作为难治性癌症的新治疗候选药物而受到关注。材料和方法：我们之前开发了一种针对肺癌的新型柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 病毒疗法，并证明将 miRNA 靶序列插入 CVB3 可降低其致病性，同时保留其原始的溶瘤活性。在本研究中，我们检查了 CVB3 对乳腺癌细胞（包括 TNBC 细胞）的溶瘤作用。结果：CVB3 感染以时间和滴度依赖性的方式杀死乳腺癌细胞，并诱导细胞凋亡。移植了人 TNBC 细胞的裸鼠成功地用 CVB3-WT 和 CVB3-HP 进行了治疗。重要的是，用 CVB3-HP 治疗的小鼠几乎没有出现不良事件。结论：CVB3-HP 具有显著的溶瘤效果和较好的安全性，是治疗乳腺癌（包括 TNBC）的强效溶瘤病毒候选药物。
中链脂肪酸通过免疫调节受体GPR84
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏。coxsackievivirus B3（CVB3）感染和黑色素瘤分化相关蛋白5依赖性（依赖MDA5）抗病毒反应与T1D发育有关。IFIH1中的突变（编码为MDA5）与T1D易感性相关，但是这些突变如何促进T1D尚不清楚。Utilizing nonobese diabetic (NOD) mice lacking Ifih1 expression ( KO ) or containing an in-frame deletion within the ATPase site of the helicase 1 domain of MDA5 (Δ Hel1 ), we tested the hypothesis that partial or complete loss-of-function mutations in MDA5 would delay T1D by impairing proinflammatory pancreatic macrophage and T cell responses.在雌性点头和KO小鼠中开发的自发T1D类似，但在δHEL1小鼠中显着延迟，这可能部分是由于髓样衍生的抑制细胞同时增加。有趣的是，与点头小鼠相比，KO雄性小鼠自发性T1D增加了。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。 此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。 我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。虽然点头和KO小鼠产生了CVB3加速的T1D，而δHEL1小鼠则部分是由于I型IFN，胰腺浸润TNF +巨噬细胞，IFN-γ + CD4 + T细胞和perforin + CD8 + T细胞的部分保护。此外，与野生型MDA5相比，δHEL1 MDA5蛋白减少了ATP水解。我们的结果表明，MDA5功能受阻会延迟T1D，但MDA5的损失促进了T1D。
时空转录组学阐明了暴毒病毒心肌炎的发病机理
暴发性心肌炎（FM）是心肌的严重炎症状况，通常会导致猝死，尤其是在年轻人中。在这项研究中，我们采用了单核和空间转录组学对A/J小鼠的Coxsackievievirus B3（CVB3）诱导的FM进行了全面分析，涵盖了七个不同的时间点前后的时间点。我们的发现表明，通过充当CVB3感染的主要靶标，间皮细胞在心肌炎的早期起着至关重要的作用。这触发了巨噬细胞的激活，引发了一系列的炎症。随后，促炎性弹性膜膜和T细胞在心肌中填充，造成组织损伤。我们还将CD8 +效应T细胞鉴定为心肌细胞损伤的关键介体。这些细胞释放了细胞毒性分子，特别是IFN-γ，它调节了SPI1的表达，这是涉及加剧心肌细胞死亡和扩增疾病进展的因素。针对IFN-γ / SPI1轴的治疗干预措施在FM模型中表现出显着的效率。值得注意的是，静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗降低了死亡率，抑制病毒增殖并减轻了FM的高温状态。IVIG治疗还下调IFN-γ和SPI1表达，强调其免疫调节和治疗潜力。这种全面的时空转录组分析为FM的发病机理提供了深刻的见解，并突出了可操作的治疗靶标，为这种威胁生命的状况铺平了道路，为更有效的管理策略铺平了道路。
去泛素酶在心脏病中的作用
缩写：AAC：腹主动脉肿块； CVB3：Coxsackie病毒B3； CYLD：囊肿症； DCM：扩张的心肌病； DM：糖尿病； DUSP1：双重特异性磷酸酶1； EGFR：表皮生长因子受体； ER：内质网； FSTL1：卵泡样蛋白1； GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4； HAUSP：疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶； HIF-1α：低氧诱导因子-1α； I/R：缺血再灌注； JAMMS：JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶； KDM3A：赖氨酸特异性脱甲基酶3a; mettl3：类似甲基转移酶的3; MI：心肌梗塞； MIDYS：MIDYS家庭主题与含有新颖的配音家庭的泛素互动； MJD：Machado Joseph病蛋白； NAD +：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； OTU：卵巢肿瘤相关的蛋白酶；耳鼻蛋白：具有线性链接特异性的OTU去泛素酶； PAC：肺动脉连接； RHD：风湿性心脏病； RVH：右心肥大； SERCA2A：SARCO/内质网Ca2 + -ATPase； sirt：sirtuin; Slim1：骨骼肌lim蛋白1； STAT3：转录3的信号换能器和激活因子； T2DM：type2糖尿病； TAC：跨动脉缩空； TAK1：转化生长因子激活的激酶1； UCHS：泛素C末端水解酶； USP：泛素特异性蛋白酶； YB-1：Y-box结合蛋白-1。
针对B组Coxsackievieviruses及其重要性
肠病毒属于picornaviridae家族，智人是肠道病毒的天然宿主，已知会引起各种疾病[1，2]。在当前的分类系统中，肠病毒是基于表型和网格的相似性依次编号的，并被分类为四个不同的物种：polioviruses，polioviruses，coxsackievievieviruses，echovieviruses，echovoviruses，echoviruses，以及新鉴定的诸如EV69，EV70，EV70，EV70，EV70，EV71和EV71和EV71和4] [3，4] [3，4]。虽然呼应病毒会影响上呼吸道和中枢神经系统[5]，但Coxsack- Ievirus会影响心血管，胃肠道，内分泌，神经肌肉和皮肤系统[6-10]。coxsackievievievieviepirus根据其器官的性质，器官损伤和抗原反应分类为A组（CVA）和Coxsackievirus B组（CVB）[11，12]。尽管CVA通常与手，脚和口腔疾病的病因有关[13]，但CVB可以诱导多种疾病。CVB于1947年第一次在美国纽约的哈德逊河镇库克萨奇镇分离出来[14]。CVB的六种血清型（CVB1至CVB6）已被鉴定，并且与与心脏，胰腺，脑，脑和胃肠道有关的几种疾病有关[15-18]。CVB1主要与1型糖尿病（T1D）相关，也可能引起胸膜炎，无菌性脑膜炎和新生儿败血症[15，19]。同样，CVB4也与T1D发育有关[16]，而CVB5与诸如手，脚和口腔疾病，无菌性脑膜炎，病毒性脑炎，急性肺炎瘫痪，心肌炎，心肌炎和T1D等疾病有关[25-27]。虽然已从急性心肌炎，无菌性脑膜炎和急性脑膜脑炎的患者中分离出CVB2 [20-22]，这会导致多器官衰竭和心脏源性休克[17]，但CVB3感染与心肌炎有关，导致心肌疗法（DCM）和心脏病（DCM）和心脏失败[23,23,24]。然而，有关CVB6感染患病率的孤立报告，但据报道，急性发热性疾病，皮疹，严重急性呼吸道疾病，脑膜炎，心肌炎和/或心包炎的患者已有与CVB5共同感染[27]。尽管所有这些感染都是可以预防的，但目前尚无针对它们的疫苗，部分原因是开发血清型特异性疫苗是不切实际的。