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人类基因工程钙网蛋白突变干细胞重现 MPN 特征并识别可靶向的弱点
钙网蛋白 ( CALR ) 突变是 JAK2 野生型 (WT) 骨髓增生性肿瘤 (MPN)（包括原发性血小板增多症和骨髓纤维化）的主要致癌驱动因素，其中突变型 (MUT) CALR 越来越多地被认为是合适的突变特异性药物靶点。然而，我们目前对其作用机制的理解来自于小鼠模型或永生化细胞系，其中跨物种差异、异位过表达和缺乏疾病渗透性阻碍了转化研究。在这里，我们描述了第一个人类基因工程模型 CALR MUT MPN，使用 CRISPR/Cas9 和腺相关病毒载体介导的敲入策略在原代人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中建立可重复和可追踪的体外和异种移植小鼠表型。我们的人源化模型重现了许多疾病特征：不依赖血小板生成素的巨核细胞生成、髓系谱系偏斜、脾肿大、骨髓纤维化和巨核细胞引发的 CD41 + 祖细胞扩增。令人惊讶的是，引入 CALR 突变会强制人类 HSPC 进行早期重编程并诱导内质网应激反应。观察到的分子伴侣补偿性上调揭示了新的突变特异性脆弱性，CALR 突变细胞对 BiP 分子伴侣和蛋白酶体的抑制具有优先敏感性。总体而言，我们的人源化模型改进了纯鼠模型，并为在人类环境中测试新型治疗策略提供了现成的基础。
产品说明SALSA®BINNINGDNA SD069-S02
MPL exon 10 186 S1048-SP0405- L29871 B1 p.W515L=c.1544G>T MPL exon 10 181 S1048-SP0405-L29870 B1 p.W515K=c.1543_1544TG> AA KIT exon 17 200 17722-SP0542-L23707 B1 p.d816v = c.2447a> t jak2外显子12 * 167 16924-L21237 B1 p.n542_e543del = c.1624_1624_1629delaatgaa jak2 exon 12 * 172 16924-l21238 b1外显子14§24013190-L21572 B1 p.v617f = c.1849g> t Calr外显子9 124 S0999-L26702 B1 P.L367FS*46 = C.1092_1143DEL52 CALR EXON 9 130 S1001-L26517 B1 P.K3852 = C.1154_1155INstTGTC注意：请咨询相应的Probemix产品说明，以获取有关外显子编号，突变命名法和所使用的基因转录本的更多信息。
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
免疫原性化学疗法使RAS突变的结直肠癌敏感到免疫检查点抑制剂
免疫原性细胞死亡（ICD）是由具有免疫活性适当联系的药物触发的胞解的特定方式。在简短的诱导ICD诱导疗法中，触发肿瘤细胞中的前体应力，从而促进了特定危险相关的分子模式（DAMP）的发射。部分性内质网（ER）应激，其特征是真核开始因子2亚基1（EIF2α）的磷酸化，诱导内胞质网状（ER）的易位（ER）伴侣（ER）伴侣的伴侣（CalRreticulin（calR），包括钙蛋白（CALR），以便于等离子体膜，从而表现为ligands os91 aS91 for cds 91一个“吃我”信号，可刺激直流介导的吞噬作用。此外，ICD下癌细胞中自噬的发作促进了ATP的溶酶体释放，而ATP的溶酶体解放反过来又可以将嘌呤能受体P2X 7（P2RX7）结合起来，从而将其作为化学提取剂将DC引导到肿瘤床上。通过癌细胞释放膜联蛋白A1的最终归巢，该癌细胞与位于DC表面上的甲基肽受体1（FPR1）相互作用，从而促进了它们与肿瘤碎屑的相互作用。还分泌I型干扰素（IFN），该干扰素（IFN）发挥了自分泌作用，促进了CXCL10的合成以及旁分泌效应，从而增强了DC的CHE Motaxis。此外，肿瘤细胞屈服于ICD释放高动力组框1（HMGB1），该组作用于Toll样受体4（TLR4）和触发DCS成熟。成熟的DC具有加工和暴露于T淋巴细胞的能力。1最终，活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）会诱导IFN-γ介导的残留恶性细胞杀死，并建立免疫记忆，以防止癌症复发。
临床癌症管理中的免疫监视
f i g u r e 2化学疗法，放射治疗和靶向抗癌药的有益免疫作用。几种临床使用的抗癌治疗，包括经典化学治疗剂，至少在某些情况下，局灶性放射治疗和选择的靶向抗癌药可以通过三种一般机制来介导有益的免疫作用：（1）通过在癌细胞中诱导免疫细胞死亡（ICD），这与多种免疫剂的发射有关，这与癌细胞相关。 （2）通过抑制或耗尽免疫抑制细胞群体，包括调节性T（T Reg）细胞，很大一部分与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和髓样衍生的抑制细胞（MDSC）；或（3）通过促进免疫效应细胞的激活，例如细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这些细胞（CTL）识别出恶性细胞，这些细胞在MHC I类分子上呈现特定肿瘤相关的抗原（TAAS），并通过其T -Cell受体（TCR）（TCR）（TCR）对其进行反应，并通过产生效应效应分子，例如Inrolecules，例如Inrolegn，例如Interfeor，例如Inroven GAN，例如InroveNGAN，例如InroveNGAN，例如InroveNGAN，例如Inrofefors inserforefeanga。ATP，三磷酸腺苷； Calr，钙网蛋白； CXCL10，C -X -C基序趋化因子配体10; HMGB1，高移动性组框1； IFN，干扰素； MHC，主要的组织相容性复合物。ATP，三磷酸腺苷； Calr，钙网蛋白； CXCL10，C -X -C基序趋化因子配体10; HMGB1，高移动性组框1； IFN，干扰素； MHC，主要的组织相容性复合物。
年度血液协会...
op-1-01在严重血友病A中的软骨生物标志物和头部us评分A接受FVIII预防的患者Arpanan pramualratthakarn op-1-02基于AI的APP（MESUUREMENSS™）的比较（MESUUREMENSS™）的比较，并评估临床ble-nijan operigy srij jeeraig-srij jeeraik srij jeeraign jeeraig srij jeerai jeerai srij jeerai srijearigy srijearigy：成年胞菌细胞淋巴虫组织细胞的克隆T细胞kamolchanok tanchotikul op-1-04循环肿瘤DNA检测的实用性，用于诊断大型B细胞淋巴瘤kamolthorn srisuwannakit srisuwannakit op-1-05 sptb sptb undiation jaund jaund ja sheund shayat shainat shainat shayat shait shait sharat krke krke krke krker shneatnation sheart krke krke krker srag shneat natuation shearat sharation shearat sharat srag skre nataT rattanasekan op-1-06临床特征和整个外显节测序在基本的血小板血症患者中对JAK2V617F阴性阴性和CALR突变阴性为阴性和CALR突变，siraphop thammayot op-1-07营养不良的患者及其对养分的大型B-Cell-contive cor-dlbbcly-dlbbcl-climatizative cor的效果（DLBCL）的效果（通过使用数字PCR分析孕产妇血浆Supapitch op-1-09抗thromocytopytopenic效应和Carica Pabaya Linn的安全性，在慢性免疫动力学研究中，双羊皮细胞的安全性研究，慢性免疫动力学的timbonia extripbon imbon turebon，在母体等离子体上，抗thromobocytopenig效应和安全性，通过使用无细胞的胎儿DNA进行数字PCR分析，对HB BART的水力发电疗法的非侵袭性产前测试（NIPT）。
Mengxin Yu，Zhuoran Yang，江派粉丝
具有颗粒状性嗜性和主要未成熟形式的标志性红细胞增生。他开始接受类固醇治疗，并有足够的反应，直到类固醇戒断和停止。•他呆了2年以上，直到2020年末出现孤立的红细胞增多症（血红蛋白水平18.7 gm/dl，血细胞比容水平为53％）。排除了继发性多发性疾病的原因。调查包括Jakii V617F突变，钙网蛋白（CALR）为阴性。poiietin水平也正常。•进行了骨髓抽吸和Trephine活检，并显示出年龄略微高细胞骨髓（60％的细胞性），E-钙粘着蛋白突出显示了红粘蛋白序列，约占整体细胞的30％。•我们的患者每天开始服用75毫克的阿司匹林，并且缺乏控制，因此他被转移到低剂量的羟基脲，这使他的计数保持良好，没有相关症状。
成人疫苗接种 (VFA) 计划
作为成人疫苗 (VFA) 提供者，您需要将符合 VFA 资格的患者接种的免疫接种记录为加州免疫登记处 (CAlR) 或健康未来/RJ DE（现在与 CAIR 共享数据）。为了帮助您满足此要求，我们为 2023 年第一季度 (01) 至第四季度 (04)（2023 年 1 月至 12 月）的数据制定了一份 CAIR 免疫报告。提供者必须在每次 VFA 订单之前或至少每六个月审查一次免疫登记处中规定的 VFA 剂量，以确保准确记录所施用的 VFA 剂量。请使用此报告了解您的诊所如何向免疫登记处提交 317 剂疫苗。然后，确定下一步措施，以提高数据质量并增加提交剂量的百分比。"
一种集成的全基因组 CRISPRa 方法，用于功能化 IncRNA 的耐药性
化疗耐药性在癌症死亡率中起着重要作用。为了确定影响对阿糖胞苷（AML 的主要治疗方法）敏感性的基因单元，我们基于双蛋白质编码和非编码集成 CRISPRa 筛选 (DICaS) 开发了一个全面的全基因组平台。最初使用来自 517 种人类泛癌细胞系的药物遗传学数据确定了假定的抗性基因。随后，通过 CRISPR 激活对编码和 lncRNA 基因进行了基因组规模的功能表征。对于 lncRNA 功能评估，我们开发了一种 CRISPR 激活 lncRNA (CaLR) 策略，针对 14,701 个 lncRNA 基因。计算和功能分析确定了新的细胞周期调控、存活/凋亡和癌症信号基因。此外，我们分析中确定的 GAS6-AS2 lncRNA 的转录激活导致 GAS6/TAM 通路过度激活，这是包括 AML 在内的多种癌症的耐药机制。因此，DICaS 代表了一种新颖而强大的方法，用于识别与治疗相关的综合编码和非编码途径。