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基于电解质不平衡效应的全面分析
1研究小组“成人神经发生和细胞重编程”，生理化学研究所，大学医学中心约翰内斯·古腾堡大学，德国美因兹，2德国慕尼黑慕尼黑慕尼黑技术大学神经元细胞生物学研究所5慕尼黑系统神经病学集群（Synergy），慕尼黑，德国6分子，细胞和发育神经生物学系Cajal Institute，CSIC - 马德里市CSIC，马德里，西班牙7 7马德里，西班牙8个Instituto Incoriesitiodressiveacio´n en neuroquı´mica（IUIN），西班牙，马德里9个Instituto de Investituto de Investituto de Investituto´n Saniatiaria Saniatiaria Saniatiaria San Carlos（Idissc），西班牙10 Max Von Pettenkofer Institute and Genemians-Maximinians-uninemity Municer，Munich Instrymen，Max Von Pettenkofer Institute，弗里德里希 - 亚历山大大学，德国埃尔兰根市弗里德里希大学，12 MRC神经发育疾病中心，心理学和神经科学研究所，心理学和神经科学研究所，伦敦伦敦伦敦，英国伦敦，英国，13个焦点神经科学，伦敦，焦点神经科学，约翰内斯·古纳贝尔兹大学14介绍14介绍：这些作者同样贡献了16位高级作者 *通信：sgascon@cajal.csic.es（s.g。），benedikt.berninger@kcl.ac.uk（b.b。）https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.10.019
细胞和空间转录组
使用CellRanger软件套件（v6.1.1）处理测序读数，该读数将读取与人类参考基因组（版本：refdata-Gex-Gex-Gex-Gex-Gex-Gex-grech38-2020-A）保持一致，并最终产生了基因 - barcode Matrix。为了进行质量控制，然后将矩阵导入到r软件包seurat（v4.3.0）中。12为了消除由于随机噪声而识别的基因，排除了少于三个细胞的计数的基因。为了消除次优质的细胞，使用标准（例如基因数量，独特的分子识别剂计数（UMIS），核糖体基因的比例以及线粒体基因的比例）进行过滤。表S2中提供了应用于每个样品的阈值。为了进一步去除双子体，如果通过scrublet（v0.2.3）13> .3预测的双重分数，则将细胞排除在外。
TCR-T细胞治疗
工程化 T 细胞疗法构成了一个快速发展的前沿领域，通常被称为继手术、化疗和放疗之后的癌症治疗的第四大支柱 22 。在 T 细胞疗法中，CAR-T 细胞疗法获得了最高的关注度，因为它们仅获得了监管部门的批准（表 2）。然而，CAR 的使用已显示出某些局限性，其中两个尤为突出。首先，CAR 分子只能识别表面膜蛋白，这限制了靶标选择。只有 20-30% 的人类蛋白质组是膜结合蛋白 23，其中只有一小部分在目标细胞中表达并具有足够的组织特异性以作为治疗靶标。其次，CAR 的表面靶标分布不仅限于组织中的癌细胞。靶向、非肿瘤活性是一个真正的挑战。目前的 CAR-T 细胞疗法会同时消除靶组织中的癌细胞和健康细胞。虽然在某些情况下健康细胞的消耗可以通过临床控制，就像艾米丽·怀特黑德 (Emily Whitehead) 24 岁的情况一样，她在接受 CAR-T 疗法治疗 B 细胞淋巴瘤后没有检测到 B 细胞，但这种肿瘤外活性使得 CAR-T 细胞疗法不适合治疗生存关键组织中的癌症。
干细胞移植
使用说明：公司Medicare医疗政策是管理计划福利的指导，并且不构成医疗建议或保证保证。每年审查公司Medicare医疗政策，以指导服务或程序的覆盖范围或非覆盖决策过程，以根据会员福利合同（否则称为覆盖范围或EOC的证据）以及Medicare和Medicaid Services（CMS）政策，手册以及其他CMS规则和法规的中心。在没有CMS覆盖范围或针对请求的服务，项目或程序，公司政策标准或适用利用管理供应商标准的特定法规的情况下。这些是基于已发表的，经过同行评审的科学证据和基于证据的临床实践指南，这些准则可在上次政策更新开始。覆盖范围的决定是基于个性化医疗必要性的个性化确定以及在个体情况下治疗的实验或研究特征。在没有通过特定治疗方式的政策确定医疗必要性的情况下，以前未考虑有关提出方式的疗效的证据应考虑确定该政策是否代表当前的护理标准。公司保留确定医疗保险医疗政策的应用并随时对这些政策进行修订的权利。EOC与公司医疗政策之间的任何冲突或差异将得到解决，以支持EOC。范围：Providence Health计划，Providence Health保证和普罗维登斯计划合作伙伴（单独称为“公司”，共同称为“公司”）。
国际癌细胞
摘要 对基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和相互作用组等组学数据进行综合分析是阐明癌症发生和发展的复杂机制的关键技术。最近，基于多组学分析结合各种临床信息报道了各种新发现。然而，多组学数据的综合分析极其耗费人力，因此开发新的分析技术必不可少。近年来不断发展的人工智能（AI）正迅速成为一种有效的方法，可以减少分析大量复杂数据所需的劳动力，并获取在手动分析和实验中经常被忽视的有价值信息。使用机器学习方法和深度学习系统等人工智能可以结合准确的临床信息对海量组学数据进行有效分析，并可以得到全面的预测模型，这对于进一步制定免疫治疗和分子靶向治疗的个体化治疗策略非常有益。在此，我们旨在回顾人工智能在组学数据和临床信息综合分析方面的潜力，特别关注新生物标志物的发现的最新进展以及非小细胞肺癌个性化医疗的未来方向。关键词：人工智能，非小细胞肺癌
干细胞研究
SPG11 中的双等位基因致病变异编码了 spatacsin，可导致罕见的运动神经元疾病，如遗传性痉挛性截瘫 11 型 (SPG11-HSP)、夏科-马里-图斯病和青少年型肌萎缩侧索硬化症-5 (ALS5)。SPG11-HSP 是最常见的复杂常染色体隐性 HSP。除了下肢痉挛和截瘫外，SPG11-HSP 患者还存在其他症状，如认知能力下降、上肢无力和周围神经病变（Pozner et al., 2020）。SPG11 编码一种 ~280 kDa 的蛋白质，称为 spatacsin，其参与自噬溶酶体机制的功能和囊泡运输。然而，由于缺乏特异性抗体，spatacsin 的确切功能尚不清楚。为了克服这一障碍，我们生成了一种内源标记的 SPG11 人诱导多能干细胞 (hiPSC) 系 (SPG11-HA)。标记是通过使用 CRISPR/Cas9 技术将具有同源定向修复的 HA 标签插入市售人类游离型 iPSC 系 (A18945；Thermo Fisher Scientific) 中进行的。用编码 SpCas9、GFP 和单个向导 RNA (gRNA；addgene) 的载体以及单链寡核苷酸 (ssODN) 供体 DNA 进行核转染。ssODN 包含一个 HA 编码区，两侧是 ~66 – 67 个核苷酸同源臂（图 1 AB）。经过单细胞分选程序和克隆扩增后，通过 PCR 扩增和桑格测序鉴定出阳性候选者（图 1 A）。通过 Sanger 和 Amplicon/NGS 测序确认了基因型 (图 1 A、C)。在预测的脱靶位点未检测到致病变异 (图 S1 A)。与未经过 CRISPR 过程的 iPSC 对照细胞 (ctrl) 相比，染色体微阵列分析未发现核转染报告系中存在任何从头拷贝数变异 (CNV) (图 1 D)。然而，在这两种细胞系中均发现了 20q11.21 处的增益。这种 CNV 在 hiPSC 和癌症中反复出现，表明它具有增殖或生存优势 (Nguyen et al., 2014)。ctrl 和 SPG11-HA iPSC 均表现出典型的多能性细胞样形态，并经支原体检测呈阴性 (图 S1 BC)。两种细胞系均表达多能性标记，并在三系分化范式测试中分化为所有三个胚层的衍生物（图 1 EF；图 S1 D；表 1）。为了验证报告细胞系的功能，通过蛋白质印迹研究了标记的 spatacsin 的表达。正如预期的那样，HA 标记的 spatacsin 在 280 kDa 的大小下可检测到（图 1 G）。由于 spatacsin 功能丧失后表现出一系列神经系统症状，因此评估了神经分化能力。近 90% 的分化对照和 SPG11-HA 神经祖细胞 (NPC) 表达
干细胞研究
根据全基因组关联研究 (GWAS)，许多基因位点与 2 型糖尿病患病率相关。其中，位于人类染色体 9P21.3 区域的 INK4 基因位点编码一个细胞周期依赖性激酶抑制剂家族（称为 p16 INK4a、p15 INK4b 和 p14 ARF），可抑制细胞周期依赖性激酶 CDK4 和 6。此外，一个名为 ANRIL 的非编码 RNA 位于该基因位点内，与其他三个基因相比，其转录方向相反（图 1 A）（Cunnington 等人，2010 年；Popov 和 Gil，2010 年）。重要的是，INK4 基因座含有六个与 T2D 相关的单核苷酸多态性 (SNP)，称为 rs2383208、rs10965250、rs10811661、rs10757283、rs1333051 和 rs7018475，位于 ANRIL 基因下游 8 kb 基因组区块 (INK4 T2D 风险区域) 中 (图 1 A) (Pasmant 等人，2010)。然而，这些 SNP 是否与 T2D 有因果关系以及它们如何调节 INK4 基因座尚不清楚。为了提供一种能够对 INK4 基因座的 T2D 关联 SNP 进行功能分析的工具，我们旨在生成缺少此 INK4 -T2D 风险区域的两个等位基因（纯合或双等位基因缺失）的 hiPSC 系。为此，我们使用我们最近建立的 hiPSC 系 (HMGUi001-A-1) (Wang et al., 2018) 通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统进行基因靶向。由于靶向的是低保守性非编码 DNA，因此首先对 INK4 -T2D 风险区域上游（A 区域）和下游（B 区域）的 CRISPR 靶位点进行测序。然后，设计两组正向和反向引物（FA、RA；FB、RB）用于扩增 sgRNA 位点的边界区域（两个双链断裂）。接下来，设计具有高特异性得分的单向导RNA（sgRNA1和sgRNA2），并将其克隆到CRISPR表达载体中。通过Gibson组装克隆，我们生成了双sgRNA CRISPR/Cas9-GFP载体，