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最初发表于：Marion, William;博特彻，斯特芬；鲁伊斯-托雷斯，索尼娅；卢默茨，埃德罗阿尔多；伦丁，凡妮莎；莫里斯，维维安；周，
在这里，我们使用了一种条件性 FA 通路互补系统，其中 FANCA 突变的患者来源的 IPSC 带有可诱导的 FANCA 表达盒。22 我们在造血定向分化系统中使用这些细胞来获得确定的 FA HPC 和同源对照 HPC。23 FANCA 缺陷型、IPSC 衍生的 HPC 表现出与人类 FA 一致的表型，包括对基因毒性应激的敏感性和培养中克隆形成性降低。使用该系统，我们发现 FANCA 缺陷型 HPC 中 p53/p21 轴的激活会阻碍细胞周期进程并驱动终末分化。我们将生长停滞特异性 6 (GAS6) 确定为分化过程中 p53 的靶点，并表明调节 GAS6 信号传导可以挽救 FANCA 缺陷型 HPC 中的造血。该系统克服了使用 IPSC 研究 FA 的挑战，并为进一步研究 FA 病理生物学提供了人类 FA HPC 和同基因对照的可再生来源。
选择您的策略 - MassMutual Ascend
策略可能有所不同。请与您的财务专家讨论可用性。在七年期限结束时，上限锁定策略将重新分配或合并到标准普尔 500 1 年期点对点指数策略中。本文中的值是使用 7 年期上限锁定策略的当前上限计算的，即使在第 8-10 年也是如此。7 年期上限锁定策略的当前上限低于标准普尔 500 1 年期点对点指数策略的当前上限。该策略的指数利率基于期限内的指数变化，这些变化不是基于日历年，而是从每月的 6 日和 20 日开始。上面提供的信息反映了截至所示日期 AssuranceSelect 7 Plus 的最新上限和参与率。我们在所示时间段内可能应用的实际上限和参与率可能会有所不同，并且可能会低得多。过去的表现并不能保证未来的结果。图表中显示的假设表现并不代表所示时间段内固定指数年金应计入的利息。标准普尔 500 ® 指数不包括指数中任何公司宣布的股息。如需更多信息，请访问 www.US. SPIndices.com 并搜索关键字 SPX。标准普尔 500 风险控制 10% 指数是指标准普尔 500 平均每日风险控制 10% 美元价格回报指数。该指数的推出日期为 2013 年 4 月 4 日。如需更多信息，请访问 www.US.SPIndices.com 并搜索关键字 SPXAV10P。黄金股票在纽约证券交易所 Arca 上交易，股票代码为 GLD。SPDR ® 黄金股票 ETF 的推出日期为 2004 年 11 月。如需更多信息，请访问 www.spdrgoldshares.com。标普美国退休人员指数的推出日期为 2016 年 9 月 26 日。如需了解更多信息，请访问 US.SPindices.com 并搜索关键字 SPRETIRE。iShares 美国房地产 ETF 的推出日期为 2000 年 6 月 12 日。如需了解更多信息，请访问 iShares.com 并搜索股票代码 IYR。指数在推出日期之前的回报是经过回溯测试的。回溯测试的表现并非实际表现，而是假设的。回溯测试回报使用与指数正式推出时相同的方法计算。回溯测试表现受到固有限制，因为它反映了指数方法的应用和指数成分的选择。没有任何理论方法可以考虑到一般市场中的所有因素以及指数实际运行期间可能做出的决策的影响。 “标准普尔 500 指数”、“标准普尔 500 平均每日风险控制 10% 价格回报指数”和“标准普尔美国退休人员支出指数”是标准普尔道琼斯指数有限责任公司或其附属公司（“SPDJI”）的产品，并已获得 MassMutual Ascend 人寿保险公司的许可使用。标准普尔®、标准普尔 500®、S&P 500 平均每日风险控制 10%™、SPDR ®、US 500、The 500、iBoxx ®、iTraxx ® 和 CDX ® 是 S&P Global, Inc. 或其附属公司（“S&P”）的商标；Dow Jones ® 是 Dow Jones Trademark Holdings LLC（“Dow Jones”）的注册商标；MassMutual Ascend Life Insurance Company 的产品不受 SPDJI、道琼斯、S&P 及其各自附属公司的赞助、认可、销售或推广，并且上述任何一方均未就投资此类产品的可取性发表任何声明，也不对 S&P 500 指数、S&P 500 平均每日风险控制 10% 价格回报指数或 S&P 美国退休人员支出指数的任何错误、遗漏或中断承担任何责任。iShares 美国房地产 ETF 由 BlackRock Investments, LLC 分销。 iShares ®、BLACKROCK ® 和相应徽标是贝莱德公司及其附属公司（“贝莱德”）的注册和非注册商标，这些商标已由 MassMutual Ascend 授权用于某些目的。贝莱德不赞助、认可、销售或推广 MassMutual Ascend 年金产品，购买 MassMutual Ascend 年金的人士不会获得 iShares US Real Estate ETF 的任何权益，也不会与贝莱德建立任何关系。贝莱德不对任何 MassMutual Ascend 年金产品的持有人或任何公众成员就购买年金的可取性作出任何明示或暗示的陈述或保证，也不对 iShares US Real Estate ETF 或任何相关数据的任何错误、遗漏、中断或使用承担任何责任。当您购买固定指数年金时，您就拥有了一份保险合同。您不会购买任何股票或指数的股份。First Trust Barclays Edge Index（“FTIS Index”）是 FT Indexing Solutions LLC（“FTIS”）的产品，由彭博指数服务有限公司及其附属公司（统称“BISL”）管理和计算。FIRST TRUST ® 和 First Trust Barclays Edge Index 是 First Trust Portfolios LP（与 FTIS 及其各自的附属公司统称“First Trust”）的商标。上述指数和商标已获得 Barclays、Bloomberg 和 MassMutual Ascend Life Insurance Company（统称“被许可方”）的许可，可用于与 FTIS Index 和使用 FTIS Index 的某些产品（统称“产品”）相关的某些目的。并且任何该等当事方均未就投资此类产品的可取性发表任何陈述，也不对标准普尔 500 指数、标准普尔 500 平均每日风险控制 10% 价格回报指数或标准普尔美国退休人员支出指数的任何错误、遗漏或中断承担任何责任。iShares 美国房地产 ETF 由 BlackRock Investments, LLC 分销。iShares®、BLACKROCK® 和相应的徽标是贝莱德公司及其附属公司（“贝莱德”）的注册和非注册商标，这些商标已由 MassMutual Ascend 许可用于某些用途。MassMutual Ascend 年金产品并非由贝莱德赞助、认可、出售或推广，从 MassMutual Ascend 购买年金的人士不会获得 iShares 美国房地产 ETF 的任何权益，也不会与贝莱德建立任何关系。对于 MassMutual Ascend 年金产品的持有人或任何公众，贝莱德不作任何明示或暗示的关于购买年金的适当性的陈述或保证，也不对 iShares US Real Estate ETF 或任何相关数据的任何错误、遗漏、中断或使用承担任何责任。当您购买固定指数年金时，您就拥有了一份保险合同。您并不是在购买任何股票或指数的股份。First Trust Barclays Edge Index（“FTIS Index”）是 FT Indexing Solutions LLC（“FTIS”）的产品，由彭博指数服务有限公司及其附属公司（统称“BISL”）管理和计算。FIRST TRUST ® 和 First Trust Barclays Edge Index 是 First Trust Portfolios LP（与 FTIS 及其各自的附属公司统称“First Trust”）的商标。巴克莱银行、彭博社及 MassMutual Ascend 人寿保险公司（统称“被许可方”）已获得许可，可在 FTIS 指数及利用 FTIS 指数的某些产品（统称“产品”）中使用上述指数和商标，用于某些目的。并且任何该等当事方均未就投资此类产品的可取性发表任何陈述，也不对标准普尔 500 指数、标准普尔 500 平均每日风险控制 10% 价格回报指数或标准普尔美国退休人员支出指数的任何错误、遗漏或中断承担任何责任。iShares 美国房地产 ETF 由 BlackRock Investments, LLC 分销。iShares®、BLACKROCK® 和相应的徽标是贝莱德公司及其附属公司（“贝莱德”）的注册和非注册商标，这些商标已由 MassMutual Ascend 许可用于某些用途。MassMutual Ascend 年金产品并非由贝莱德赞助、认可、出售或推广，从 MassMutual Ascend 购买年金的人士不会获得 iShares 美国房地产 ETF 的任何权益，也不会与贝莱德建立任何关系。对于 MassMutual Ascend 年金产品的持有人或任何公众，贝莱德不作任何明示或暗示的关于购买年金的适当性的陈述或保证，也不对 iShares US Real Estate ETF 或任何相关数据的任何错误、遗漏、中断或使用承担任何责任。当您购买固定指数年金时，您就拥有了一份保险合同。您并不是在购买任何股票或指数的股份。First Trust Barclays Edge Index（“FTIS Index”）是 FT Indexing Solutions LLC（“FTIS”）的产品，由彭博指数服务有限公司及其附属公司（统称“BISL”）管理和计算。FIRST TRUST ® 和 First Trust Barclays Edge Index 是 First Trust Portfolios LP（与 FTIS 及其各自的附属公司统称“First Trust”）的商标。巴克莱银行、彭博社及 MassMutual Ascend 人寿保险公司（统称“被许可方”）已获得许可，可在 FTIS 指数及利用 FTIS 指数的某些产品（统称“产品”）中使用上述指数和商标，用于某些目的。向任何 MassMutual Ascend 年金产品的持有人或任何公众提供有关购买年金的可取性的信息，并且对于 iShares US Real Estate ETF 或与之相关的任何数据的任何错误、遗漏、中断或使用不承担任何责任。当您购买固定指数年金时，您就拥有了一份保险合同。您不是在购买任何股票或指数的股份。First Trust Barclays Edge Index（“FTIS Index”）是 FT Indexing Solutions LLC（“FTIS”）的产品，由 Bloomberg Index Service Limited 及其附属公司（统称为“BISL”）管理和计算。FIRST TRUST ® 和 First Trust Barclays Edge Index 是 First Trust Portfolios LP（与 FTIS 及其各自的附属公司统称为“First Trust”）的商标。巴克莱银行、彭博社及 MassMutual Ascend 人寿保险公司（统称“被许可方”）已获得许可，可在 FTIS 指数及利用 FTIS 指数的某些产品（统称“产品”）中使用上述指数和商标，用于某些目的。向任何 MassMutual Ascend 年金产品的持有人或任何公众提供有关购买年金的可取性的信息，并且对于 iShares US Real Estate ETF 或与之相关的任何数据的任何错误、遗漏、中断或使用不承担任何责任。当您购买固定指数年金时，您就拥有了一份保险合同。您不是在购买任何股票或指数的股份。First Trust Barclays Edge Index（“FTIS Index”）是 FT Indexing Solutions LLC（“FTIS”）的产品，由 Bloomberg Index Service Limited 及其附属公司（统称为“BISL”）管理和计算。FIRST TRUST ® 和 First Trust Barclays Edge Index 是 First Trust Portfolios LP（与 FTIS 及其各自的附属公司统称为“First Trust”）的商标。巴克莱银行、彭博社及 MassMutual Ascend 人寿保险公司（统称“被许可方”）已获得许可，可在 FTIS 指数及利用 FTIS 指数的某些产品（统称“产品”）中使用上述指数和商标，用于某些目的。
在 SECURE 2.0 世界中选择退休计划
• 帮助员工为更有保障的未来储蓄 • 吸引和留住优秀员工 • 为员工和雇主节省税款 • 帮助保障您自己的退休生活 • 一些州现在要求雇主提供退休计划
皮质乙酰胆碱动力学可通过胆碱能轴突活动和行为状态预测
人们认为乙酰胆碱 (ACh) 在驱动清醒状态下发生的快速、自发的大脑状态转变方面发挥着作用；然而，这些状态变化期间皮质 ACh 活动的时空特性仍不清楚。为了解决这个问题，我们同时对 GRAB-ACh 传感器、表达 GCaMP 的基底前脑轴突和行为进行成像。我们观察到在运动和瞳孔扩张期间轴突和 GRAB-ACh 活动之间存在高度相关性。仅从轴突活动就可以准确预测 GRAB-ACh 荧光，并且局部 ACh 活动在距离轴突较远的地方会降低。对 GRAB-ACh 轨迹进行反卷积使我们能够解释传感器动力学并强调快速清除小 ACh 瞬变。我们训练了一个模型来根据瞳孔大小和跑步速度预测 ACh，
胆囊动蛋白2型受体，疼痛管理的药理靶标
摘要：在过去的几十年中，积累的证据表明cholecys- Tokinin 2型受体（CCK2R）在疼痛调节中的关键作用。CCK2R激活在直接促进伤害感受中的确定作用导致了几种CCK2R拮抗剂的发展，这些拮抗剂已被证明可以成功缓解几种啮齿动物的疼痛模型中的疼痛。但是，临床试验的结果更为适中，因为它们尚未证明动物获得的预期生物学作用。临床前研究和临床研究之间的结果不一致表明，重新考虑了我们对CCK2R药理学和功能的分子基础的了解。本综述的重点是在感觉神经系统中特定的CCK2R的细胞定位，并进一步详细讨论了控制疼痛感知所涉及的分子机制和信号转导途径。然后，我们全面概述了针对CCK2R的最成功化合物，并报告了用于实现CCK2R调制的药理策略的最新进展。我们故意区分临床前模型中获得的CCK2R益处和具有不同疼痛病因的临床试验的结果。最后，我们强调了CCK2R的生物学和临床相关性是开发新的疼痛治疗方法的有希望的目标。
社区零排放赠款计划 - 气候选择
我们承认Ngunnawal人民是堪培拉的第一批居民和传统保管人。我们认识到Ngunnawal人与这个国家的特殊关系和联系。在恩古纳瓦尔人流离失所之前，他们是一个蓬勃发展的人，他们的生活和文化与只有他们了解和了解的方式明确地与这片土地联系在一起，并且是他们身体和精神存在的核心。Ngunnawal人民与文化和国家的隔离具有持久，深刻和持续的健康和福祉对他们的生活，文化实践，家庭以及其法律/传说的延续。我们承认堪培拉及其周边地区的Ngunnawal人民的历史中断。我们认识到Ngunnawal人在照顾国家所做的重大贡献。在时间远古时代，他们保持了与这些土地和水域的有形和无形的文化，社会，环境，精神和经济联系。
大流行霍乱在其全球来源的演变
。CC-BY 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未经同行评审证明）预印版本的版权所有者此版本于2025年2月4日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.03.25321585 doi：medrxiv preprint
海鞘基因组草图：脊索动物和脊椎动物起源的见解
第一批脊索动物出现在化石记录中，是在寒武纪生命大爆发时，大约 5.5 亿年前。现代海鞘蝌蚪与这些祖先脊索动物的体型相当接近。为了阐明脊索动物和脊椎动物的起源，我们生成了研究最多的海鞘 Ciona intestinalis 基因组蛋白质编码部分的草图。Ciona 基因组含有约 16,000 个蛋白质编码基因，与其他无脊椎动物的数量相似，但只有脊椎动物的一半。脊椎动物基因家族在 Ciona 中通常以简化形式出现，这表明海鞘含有参与细胞信号传导和发育的基本祖先基因。海鞘基因组还获得了许多谱系特异性创新，包括一组与细菌和真菌中的基因有关的参与纤维素代谢的基因。
最初发表于：艾米丽霍明顿；史密斯，加布里埃尔； Chortis，Vasileios； Liang，Raimunde；利普特，朱利安；斯坦哈（Steinhauer），桑贾（Sonja）； Landwehr，Laur
肾上腺皮质癌（ACC）是一种侵略性恶性肿瘤，治疗方案有限。类似polo样激酶1（PLK1）是一个有前途的药物靶标； PLK1抑制剂（PLK1I）已在固体癌症中进行了研究，并且在TP53突变的病例中更有效。我们评估了ACC样品中的PLK1表达以及两个PLK1I在具有不同遗传背景的ACC细胞系中的功效。PLK1蛋白表达，并与临床数据相关。The efficacy of rigosertib (RGS), targeting RAS/PI3K, CDKs and PLKs, and poloxin (Pol), specifically targeting the PLK1 polo-box domain, was tested in TP53 -mutated NCI-H295R, MUC-1, and CU-ACC2 cells and in TP53 wild-type CU-ACC1.确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。 PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。 高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。 NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。 在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。 100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。 Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。 Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。TP53被压缩的ACC细胞系比野生型Cu-ACC1表现出对PLK1I的反应更好。这些数据表明PLK1I可能是对ACC患者的一部分的有希望的有针对性治疗，并根据肿瘤遗传特征预先选择。
mtrank：使用概率模型和治疗选择标准进行排名
描述 在网络荟萃分析中实现一种新颖的频率学派方法，以生成临床相关的治疗层次结构。该方法基于治疗选择标准 (TCC) 和概率排名模型，如 Evrenoglou 等人所述。 (2024) < DOI:10.48550/arXiv.2406.10612 >。TCC 使用基于最小临床重要差异的规则来定义。使用定义的 TCC，首先将研究级数据（即治疗效果和标准误差）转换成偏好格式，指示治疗偏好（例如，治疗 A > 治疗 B）或平局（治疗 A = 治疗 B）。然后使用概率排名模型合成偏好数据，该模型估计每种治疗的潜在能力参数并生成最终的治疗层次结构。此参数表示每种治疗方法胜过网络中所有其他竞争治疗方法的能力。因此，能力评估值越大，排名就越高。