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提高毒素 - inintin正交组合的可伸缩性
摘要：内部是蛋白质嵌入到宿主蛋白中的蛋白质，从中切除它们以自催化反应的形式切除。特别是，分裂的内膜分为两个独立的片段，它们在催化过程中重建宿主蛋白。我们最近制定了一种基于毒素 - 内素组合的致病性和抗生素耐药性细菌特异性杀死的新型策略。细菌II型毒素 - 抗毒素系统是蛋白质模块，其中毒素可以引起细胞死亡，而抗毒素抑制毒素活性。尽管我们以前的系统是基于分裂内部（IDNAE）和CCDB毒素，但我们证明IDNAE能够重建四种不同的毒素。通过扩大复杂设置的毒素 - 内元组合的曲目来扩展系统的适用性，我们引入了第二个Intein，IDNAX，该IDNAX是人为分裂的。我们证明IDNAX能够重建四种毒素，并设法降低了其疤痕尺寸以促进其使用。另外，我们通过毒素重建测定法证明了两种Inteins（IDNAE和IDNAX）的正交性，从而为基于这些毒素 - intein模块的复杂设置打开了可能性。这可用于开发特定的抗菌和其他生物技术应用。关键字：毒素 - 抗毒素系统，内部蛋白质，蛋白质剪接，细菌杀死，微生物合成生物学
单个样本中多种药物组合的局部生成和有效评估
。CC-BY 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 12 月 15 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.13.520254 doi：bioRxiv 预印本
压力下植物健康中的真菌 - 细菌组合
摘要：真菌 - 细菌组合在各种压力条件下提高和改善植物健康方面具有重要作用。真菌和细菌分泌的代谢产物在此过程中起着重要作用。我们的研究强调了单独的真菌Serendipita Indica分泌的继发代谢产物和Zhihengliuella sp。istpl4在正常生长条件下和砷（AS）应力条件下。在这里，我们评估了单独的S. Indica和Z. sp。的砷差异能力。ISTPL4在体外条件下。 S. indica和Z. sp的生长。 istpl4以不同的砷浓度测量，砷对使用共聚焦杂志和扫描电子显微镜确定了砷对孢子大小和形态的影响。 代谢组学研究表明，单独在正常生长条件下单独进行识别链球菌，在应力下释放五核酸，甘油三酸甘油三酸酯 - 已故，L-丙啉和环链（L-丙酰L-谷氨酸）。 同样，D-核糖，2-脱氧 - 双基（硫代） - dithiocetal是通过S. indica和Z. sp的组合分泌的。 ISTPL4。 共聚焦研究表明，与Z. sp结合使用时，孢子虫的孢子大小在1.9 mm时降低了18％，在1.9 mm时降低了15％。 ISTPL4在2.4 mm浓度为As。 砷高于此浓度，导致孢子产生和菌丝碎裂。 扫描电子显微镜（SEM）结果表明，在存在Z. sp。 除了逃避压力外，代谢产物还提供了其他生存策略。ISTPL4在体外条件下。S. indica和Z. sp的生长。istpl4以不同的砷浓度测量，砷对使用共聚焦杂志和扫描电子显微镜确定了砷对孢子大小和形态的影响。代谢组学研究表明，单独在正常生长条件下单独进行识别链球菌，在应力下释放五核酸，甘油三酸甘油三酸酯 - 已故，L-丙啉和环链（L-丙酰L-谷氨酸）。同样，D-核糖，2-脱氧 - 双基（硫代） - dithiocetal是通过S. indica和Z. sp的组合分泌的。ISTPL4。 共聚焦研究表明，与Z. sp结合使用时，孢子虫的孢子大小在1.9 mm时降低了18％，在1.9 mm时降低了15％。 ISTPL4在2.4 mm浓度为As。 砷高于此浓度，导致孢子产生和菌丝碎裂。 扫描电子显微镜（SEM）结果表明，在存在Z. sp。 除了逃避压力外，代谢产物还提供了其他生存策略。ISTPL4。共聚焦研究表明，与Z. sp结合使用时，孢子虫的孢子大小在1.9 mm时降低了18％，在1.9 mm时降低了15％。ISTPL4在2.4 mm浓度为As。 砷高于此浓度，导致孢子产生和菌丝碎裂。 扫描电子显微镜（SEM）结果表明，在存在Z. sp。 除了逃避压力外，代谢产物还提供了其他生存策略。ISTPL4在2.4 mm浓度为As。砷高于此浓度，导致孢子产生和菌丝碎裂。扫描电子显微镜（SEM）结果表明，在存在Z. sp。除了逃避压力外，代谢产物还提供了其他生存策略。ISTPL4（18±0.75 µm）与单独的s。在正常生长条件下（14±0.24 µm）相比。我们的研究得出的结论是，微生物财团的建议组合可用于通过打击生物胁迫和非生物压力来增加可持续农业。这是因为微生物组合释放的代谢产物显示抗真菌和抗菌特性。因此，选择财团和组合伙伴的选择很重要，可以帮助制定应对压力的策略。
rnagenesis：增强RNA序列产生和结构见解的基础模型
急性髓样白血病（AML）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解，从而鉴定了复发突变，包括TP53，FLT3，MUC4，RAS，RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后，TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了，但阻力机制仍然存在，因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说，我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib（指定为LS）和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib（指定为RU）。该研究整合了实时细胞活力测定，异种移植成像和基因组分析，以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性，尤其是TP53，FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比，LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低，而RU表现出可比的功效，毒性较低。在斑马鱼胚胎中，LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖，这表明荧光信号降低，表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路，显示了作为治疗策略的希望。此外，在药物反应和突变谱之间确定了与TP53，FLT3和MUC4突变之间的相关性，从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展，对个性化AML治疗的影响。
Vir Biotechnology 宣布 Tobevibart 和 Elebsiran 联合疗法治疗慢性乙型肝炎的 MARCH 研究取得了积极的治疗结果
Vir Biotechnology 在美国肝病学会肝病大会上宣布 Tobevibart 和 Elebsiran 联合治疗慢性乙型肝炎的 MARCH 研究取得了积极治疗结果
新闻稿 Datopotamab Deruxtecan 为基础的三项 3 期联合治疗试验在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中启动
新闻稿 在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中启动三项基于 Datopotamab Deruxtecan 的联合治疗的 3 期临床试验 • TROPION-Lung10 正在评估第一三共和阿斯利康的 datopotamab deruxtecan 加 rilvegostomig 作为一线治疗晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的疗效，这些患者 PD- L1 表达高且无可操作的基因组改变 • TROPION-Lung14 正在评估 datopotamab deruxtecan 加 osimertinib 作为一线治疗晚期或转移性 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 的疗效 • TROPION-Lung15 正在评估 datopotamab deruxtecan 联合或不联合 osimertinib 治疗在先前使用 osimertinib 治疗期间出现进展的晚期或转移性 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 东京和新泽西州巴斯金里奇 – （2024 年 10 月 30 日）——首批患者已分三次接受治疗
益生菌组合的功效和安全性LobunForte®与Renadyl®对慢性肾脏疾病患者的功效和安全性：比较，IV期，Rando
结果：Lobun Forte和肾丙基群均显示出QOL的显着改善，Lobun Forte可提高53.5％（增加16.43点），而肾介质的提高了51.1％（15.27点的增长）SF-8分数（P <0.0001）。两组的水平均显着降低（P <0.0001），而Lobun Forte降低的水平为29.72％，而肾.20％则为24.20％。在其他尿毒症毒素方面，Lobun Forte在平均PC（7.63％）和IAA（15.57％）的平均PC（P> 0.05）降低（p = 0.0314）中降低了（PCS（20.75％）（20.75％）和不合格的0.05％）（p = 0.0314）。两组均显示出BUN和血清肌酐水平的显着降低（P <0.0001）。血清尿酸水平显示出明显的（p = 0.0448），而叶肾上腺的尿酸降低了，而肾丙二基表现出非显着的降低（p = 0.1034）。
单独使用谷氨酰胺酶CB-839和慢性淋巴细胞性白血病的组合的临床前研究
代谢重编程在癌症发展和患者生存中起关键作用。与其他B细胞恶性肿瘤相比，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的代谢不是高度活跃（1）；然而，它发展出代谢修饰的基础，其进展和对药物的抵抗力（2-4）。这些修饰中的一些影响氧化磷酸化（OXPHOS），并帮助癌细胞使用葡萄糖底物的替代方法来产生三磷酸腺苷（ATP）（ATP）（5）。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。 已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。 oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。 由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。 然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。 OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。 随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。 谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。 谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。GLS-1反过来具有2种替代剪接变体：谷氨酰胺酶C（GAC）和肾脏谷氨酰胺酶（KGA）。谷氨酰胺酶C的催化活性高于肾脏谷氨酰胺酶，通常在白血病细胞中上调（10，11）。已经表明，急性髓细胞性白血病（AML）细胞系中GLS-1基因的敲低破坏了谷氨酰胺驱动的OXPHOS，导致细胞增殖减少和凋亡诱导（10）。这表明改变使用谷氨酰胺的药物可能对CLL治疗有用。CLL细胞高度依赖于B细胞受体途径，该途径为细胞发育和成熟提供了信号。B细胞受体刺激的终点是NF-K B和MAP激酶途径的激活，这导致CLL细胞的增殖，迁移和存活。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在通过B细胞 - 受体信号级联的信号转导中起关键作用。因此，它成为共价BTK抑制剂（例如ibrutinib）的有效靶标（12）。CLL中最常见的细胞遗传突变是13Q缺失（DEL [13Q]），在约50％的CLL病例中发现（13，14）。在DEL [13Q] CLL细胞中，删除了microRNA（miR）簇miR-15a/miR-16-1，导致其肿瘤抑制功能的丧失以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和髓样细胞白血病1（MCL-1）的过表达。失调的BCl-2表达有助于白血病细胞的存活和积累，而MCL-1蛋白对CLL细胞产生保护作用，抑制了凋亡（15、16）。因此，Bcl-2抑制剂venetoclax
应用癌细胞药物反应双相数学模型制定针对三阴性乳腺癌细胞的强效协同靶向药物组合
摘要：三阴性乳腺癌是一组异质性乳腺癌，其雌激素受体、孕激素受体和 ErbB2 在免疫组织化学上呈阴性（由于缺失或扩增不足）。目前尚未发现这种类型癌症的主要增殖驱动因素，并且缺乏有效的靶向治疗。在本研究中，我们假设三阴性乳腺癌细胞是多驱动癌细胞，并评估了一种双相数学模型，用于识别多驱动癌细胞的有效协同药物组合。在广泛的浓度范围内确定了两种三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 对一组靶向治疗药物的反应。通过双相数学模型对药物反应的分析表明，这两种细胞系确实依赖于多种驱动因素，并且单个驱动因素的抑制剂会引起双相反应：低 nM 浓度下靶向特异性部分抑制，μM 浓度下脱靶毒性。我们进一步证明，针对每个驱动因素的药物组合可产生强效、协同和细胞特异性的细胞杀伤作用。对单个药物和药物组合对信号通路的影响的免疫印迹分析支持了上述结论。这些结果支持了这些三阴性乳腺癌细胞的多驱动增殖假说，并证明了双相数学模型可用于识别针对三阴性乳腺癌细胞的有效和协同靶向药物组合。
靶向舌肿瘤相关蛋白质/基因的新兴药物组合：在雨量方案中采用图神经网络
•一种使用深层模块化网络和降雨方案的新方法可以找到治疗舌肿瘤的最佳药物组合，舌肿瘤是一种常见且致命的癌症形式。•该方法使用图形神经网络来提出来自大型生物医学数据知识图的药物配对，然后搜索临床试验并进行网络荟萃分析以比较其有效性。•方法发现顺铂，博霉素和氟尿嘧啶是适合靶向该癌症基因/蛋白质的合适药物，并通过文献综述和统计分析证实了这一发现。•该方法提供了一种新颖而有力的方法，可以帮助医生和研究人员为舌肿瘤患者找到最佳治疗方法，并了解该疾病的根本原因。