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DMPK：实验与数据解释
质谱法已成为药物发现和开发过程中整个 DMPK 和生物分析研究领域的主要分析工具。本短期课程将提供关于质谱法在 DMPK 和生物分析中如何支持研发和注册过程的论文。本课程将使用案例研究来重点介绍在发现和开发阶段使用质谱法测量小分子药物、生物制剂及其结合物的“原因”和“方法”知识库。内容将包括 DMPK 概念/原理的介绍、药物发现/开发过程的概述以及 DMPK 研究中常见的做法。将讨论当前应用于先导优化中的 ADME 筛选、PK 研究中药物量化、动物和人体药物代谢物鉴定以及临床和毒理学研究中的 GLP 生物分析量化的质谱技术，以及实验设计、数据解释和数据报告的最新行业实践。我们将提供解决常见 DMPK 和生物分析问题的案例研究，以强化课堂上学到的概念和分析技术。
使用生成建模赋予效力最初具有良好的生物利用度和低毒性的惰性化合物
摘要：在药物开发的早期阶段，通常会筛选大型化学文库，以识别针对所选靶标具有有希望的效力的化合物。通常，所得的命中化合物往往具有较差的药物代谢和药代动力学（DMPK），具有负面的可开发性特征可能难以消除。因此，使用“无效库”开始药物发现过程，具有高度理想的DMPK特性但对所选目标没有效力的化合物可能是有利的。在这里，我们探索了机器学习提供的机会，以实现这种策略，以抑制α-苏核蛋白聚集，这是与帕金森氏病有关的过程。我们将一种生成机器学习方法MoldQN构建对α-突触核蛋白聚集的抑制活性，为具有良好DMPK特性的初始非活性化合物。我们的结果说明了如何使用生成建模最初赋予具有理想的开发性属性的化合物。■简介
CRISPR-Cas9
Ana Buj Bello 的团队是 Genethon（AFM-Telethon 实验室）INSERM 部门的研究员，他们在斯坦纳特氏肌强直性营养不良症（成人最常见的神经肌肉疾病）的小鼠模型中对 CRISPR-Cas9 方法进行了概念验证。事实上，得益于这种基因组编辑方法，导致该疾病的 DMPK 基因中扩增的 CTG 三联体重复序列被“切割”并从基因中去除，测试模型的肌肉细胞中毒性 RNA 聚集体的数量减少了。基于这些令人鼓舞的结果，研究人员目前正在研究全身治疗，这些结果发表在 6 月 5 日的《分子治疗》杂志上。斯坦纳特氏肌强直性营养不良症 (DM1) 是成人肌营养不良症最常见的形式。该病由遗传因素引起，估计每 8,000 人中就有 1 人患病，主要特征是收缩后难以放松（肌强直）和进行性肌肉无力。该病是由 DMPK 基因突变引起的，具体来说，是 DMPK 基因中一个 3 核苷酸小 DNA 序列（CTG 三联体）的重复次数增加。这导致突变的 DMPK RNA 在细胞核中积累，从而导致细胞功能改变。目前尚无治愈这种神经肌肉疾病的方法。在这项研究中，Ana Buj Bello 的团队与肌肉研究所的 Denis Furling 团队和 Imagine 研究所的 Genevieve Gourdon 团队合作，开发并评估了一种基因治疗方法，该方法使用 CRISPR-Cas9 分子剪刀在细胞和体内小鼠（DMSXL）疾病模型中：
Merck PCD Rutgers外展活动
（以前为DMPK→PPDM→ADM＆DT）•用作神经科学和传染病发现与发展计划的ADME PI•ADME自动化团队负责人•Islatravir Portfolio（HIV）的ADME Lead
反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
1 型强直性肌营养不良症的分子疗法
摘要：强直性肌营养不良症 1 型 (DM1) 是最常见的肌营养不良症，影响多种不同的身体组织，主要影响骨骼肌、心肌和中枢神经系统。DM1 蛋白激酶 (DMPK) 基因中 CTG 重复序列的扩增是该疾病的遗传原因。致病机制主要由 DMPK 基因产生有毒的扩增 CUG 转录本介导。随着新知识、疾病模型和技术工具的出现，在发现改变的途径和治疗干预的潜力方面取得了很大进展，使临床治疗之路更加现实。在这篇综述中，我们描述和讨论了 DM1 的分子治疗策略，这些策略旨在直接针对 CTG 基因组序列、扩增的 CUG 转录本或下游信号分子。
引用出版版本（APA）：Franck，S.，Barbé，L.，Ardui，S.，de Vlaeminck，Y.，Alemeersch，J.，Dziedzicka，D.
引用出版版本（APA）：Franck，S.，Barbé，L.，Ardui，S.，de Vlaeminck，Y.，Alemeersch，J.，Dziedzicka，D.MSH2敲低表明CTG重复稳定性和在Myotonic营养不良1型人类胚胎干细胞中DMPK基因座的上游脱甲基化。人类分子遗传学，29（21），3566-3577。 https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa250
小分子药物输送第2天轨道3
与我们一起进行两天的高级讨论和专业量身定制的内容，焦点创新和新兴技术，以确保成功的早期管道。我们精心设计的议程突出了新的大小分子靶标识别的早期药物发现中的最新突破。与领先科学家的小组进行了独家讨论，加剧了下一波科学创新的浪潮 - 包括在DMPK优化Protac中取得的进展，并促进了协作以加速神经退行性疾病研究。
Steinert病的2024年晚期
基于RNA的候选药物 - 几个实验室已合成了能够特异性结合DMPK Messenger RNA并导致其降解的小RNA片段。Depending on its size and chemical composition, researchers distinguish several kinds: antisen oligonucleotides, interferential small RNAs (Small Interfering RNA in English, or Sirna), micro-arn ... to allow them to penetrate more effectively inside muscle cells, they were optimized: Del-desiran and Dyne-101 are associated with Fragment of antibodies which will bind to a receiver on the surface of muscle cells (the TFR1转铁接收器）虽然PGN-edoDM1和VX-670与能够越过细胞膜的肽有关。
生物物理学：弥合生物学与物理学之间的差距
1。Horwitz R.细胞生物物理学。Biophys J.2016; 110（5）：993-996.1。 2。 Henon S，Lenormand G，Richert A，Gallet F.使用光学镊子对人红细胞膜的剪切模量的新确定。 Biophys J. 1999; 76（2）：1145-1151。 3。 Asano M，Basieva I，Khrennikov A，Ohya M，Tanaka Y，YamatoI。量子信息生物学：从量子力学的信息解释到分子生物学和认知心理学的应用。 找到了物理。 2015; 45：1362-1378。 4。 Zimmerberg J.膜生物物理学。 Curr Biol。 2006; 16（8）：R272-276。 5。 Holdgate G，Embrey K，Milbradt A，Davies G.早期药物发现中的生物物理方法。 ADMET DMPK。 2019; 7（4）：222-241。 6。 sun X，Zhou Y，Wang Z，Peng M，Wei X，Xie Y等。 生物分子冷凝物破译细胞命运的分子代码：从生物物理基本原理到治疗实践。 int J Mol Sci。 2024; 25（7）：4127。 7。 Mohs RC，Greig NH。 药物发现和开发：基本生物学研究的作用。 阿尔茨海默氏症痴呆症（n y）。 2017; 3（4）：651-657。2016; 110（5）：993-996.1。2。Henon S，Lenormand G，Richert A，Gallet F.使用光学镊子对人红细胞膜的剪切模量的新确定。Biophys J.1999; 76（2）：1145-1151。 3。 Asano M，Basieva I，Khrennikov A，Ohya M，Tanaka Y，YamatoI。量子信息生物学：从量子力学的信息解释到分子生物学和认知心理学的应用。 找到了物理。 2015; 45：1362-1378。 4。 Zimmerberg J.膜生物物理学。 Curr Biol。 2006; 16（8）：R272-276。 5。 Holdgate G，Embrey K，Milbradt A，Davies G.早期药物发现中的生物物理方法。 ADMET DMPK。 2019; 7（4）：222-241。 6。 sun X，Zhou Y，Wang Z，Peng M，Wei X，Xie Y等。 生物分子冷凝物破译细胞命运的分子代码：从生物物理基本原理到治疗实践。 int J Mol Sci。 2024; 25（7）：4127。 7。 Mohs RC，Greig NH。 药物发现和开发：基本生物学研究的作用。 阿尔茨海默氏症痴呆症（n y）。 2017; 3（4）：651-657。1999; 76（2）：1145-1151。3。Asano M，Basieva I，Khrennikov A，Ohya M，Tanaka Y，YamatoI。量子信息生物学：从量子力学的信息解释到分子生物学和认知心理学的应用。找到了物理。2015; 45：1362-1378。 4。 Zimmerberg J.膜生物物理学。 Curr Biol。 2006; 16（8）：R272-276。 5。 Holdgate G，Embrey K，Milbradt A，Davies G.早期药物发现中的生物物理方法。 ADMET DMPK。 2019; 7（4）：222-241。 6。 sun X，Zhou Y，Wang Z，Peng M，Wei X，Xie Y等。 生物分子冷凝物破译细胞命运的分子代码：从生物物理基本原理到治疗实践。 int J Mol Sci。 2024; 25（7）：4127。 7。 Mohs RC，Greig NH。 药物发现和开发：基本生物学研究的作用。 阿尔茨海默氏症痴呆症（n y）。 2017; 3（4）：651-657。2015; 45：1362-1378。4。Zimmerberg J.膜生物物理学。Curr Biol。2006; 16（8）：R272-276。 5。 Holdgate G，Embrey K，Milbradt A，Davies G.早期药物发现中的生物物理方法。 ADMET DMPK。 2019; 7（4）：222-241。 6。 sun X，Zhou Y，Wang Z，Peng M，Wei X，Xie Y等。 生物分子冷凝物破译细胞命运的分子代码：从生物物理基本原理到治疗实践。 int J Mol Sci。 2024; 25（7）：4127。 7。 Mohs RC，Greig NH。 药物发现和开发：基本生物学研究的作用。 阿尔茨海默氏症痴呆症（n y）。 2017; 3（4）：651-657。2006; 16（8）：R272-276。5。Holdgate G，Embrey K，Milbradt A，Davies G.早期药物发现中的生物物理方法。ADMET DMPK。2019; 7（4）：222-241。6。sun X，Zhou Y，Wang Z，Peng M，Wei X，Xie Y等。生物分子冷凝物破译细胞命运的分子代码：从生物物理基本原理到治疗实践。int J Mol Sci。2024; 25（7）：4127。7。Mohs RC，Greig NH。药物发现和开发：基本生物学研究的作用。阿尔茨海默氏症痴呆症（n y）。2017; 3（4）：651-657。2017; 3（4）：651-657。