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利用聚合物纳米粒子将抗炎剂和成像剂靶向递送至小胶质细胞
摘要：中枢神经系统 (CNS) 受到损伤会导致早期炎症反应，这可作为神经功能障碍的初始指标。纳米颗粒药物输送系统提供了一种机制，可增加药物进入 CNS 中特定细胞类型，例如小胶质细胞，即负责先天免疫反应的驻留巨噬细胞。在本研究中，我们开发了两种基于纳米颗粒的载体，作为向小胶质细胞输送药物的潜在治疗诊断系统。合成了基于聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA) 和 L-酪氨酸多磷酸酯 (LTP) 的纳米颗粒，以封装磁共振成像 (MRI) 造影剂钆-二乙烯三胺五乙酸 (Gd[DTPA]) 或抗炎药物咯利普兰。观察到小胶质细胞对两种聚合物制剂的强劲吸收，且无毒性证据。在混合胶质细胞培养中，我们观察到小胶质细胞比星形胶质细胞更优先内化纳米粒子。此外，我们的纳米粒子暴露于小胶质细胞不会诱导促炎性细胞因子、肿瘤坏死因子 α (TNF- α )、白细胞介素-1 β (IL-1 β ) 或白细胞介素-6 (IL-6) 的释放。这些研究为开发 LTP 纳米粒子作为将成像剂和药物输送到神经炎症部位的平台奠定了基础。关键词：纳米粒子、l-酪氨酸多磷酸盐、小胶质细胞、治疗诊断 ■ 简介
降低靶标亲和力改善了动物肿瘤中抗MET抗体 - 药物结合物的治疗指数
许多肿瘤学抗体 - 药物结合物（ADC）由于摄取对健康组织的摄取引起的剂量限制毒性而未能证明诊所的功效。我们开发了一种利用ADC亲和力来利用ADC亲和力的方法，以使用两种抗中质 - 上皮过渡因子（MET）单克隆抗体（MABS）具有高亲和力（HAV）或低亲和力（LAV）（LAV）与单甲基甲甲基甲硫酸甲硫酸甲素（MaUristatin E（Ma））。LAV-ADC的估计Ti至少比HAV-ADC大3倍。在异种移植模型中，LAV-和HAV-ADC显示出相似的抗肿瘤活性水平，而111个DTPA研究显示HT29肿瘤中的ADC量相似。尽管LAV-ADC的血液清除率比HAV-ADC慢约2倍，但使用HAV-ADC观察到更高的肝毒性。虽然SPECT/CT 111 IN-和124 I-DTPA的发现表明HAV-ADC在正常组织中的积累较高，并且在正常组织中具有快速的清除率，但插入性微拷贝（IVM）研究证实，HAV MAB在肝辛西尔内皮细胞内积累，而LAV MAB则没有。这些结果表明，降低MET结合亲和力为Met-ADC提供了更大的Ti。降低ADC的亲和力降低了靶标介导的药物处置（TMDD），以在正常组织中表达的MET，同时向肿瘤摄取/递送。这种方法可以应用于多个ADC，以改善临床结果。
疫苗接种提供者概况
*此列概述了以前未接受该抗原疫苗剂量的人所需的疫苗剂量数量。要确定接受以前的疫苗剂量的人需要进一步的剂量，通常应从本列中的数量中扣除以前剂量的数量。‡如果≥10岁的一个人尚未收到10岁以前建议的百日咳疫苗剂量的数量，则他们仅需要考虑1剂量的剂量（无论他们在10岁以前收到的持续剂量的疫苗量如何）。通常建议所有青少年使用单一促进剂量的含百日咳疫苗，最佳地送达11至13岁之间（请参阅4.12岁的百日咳）。鉴于DT未在NIP下资助，最多可以使用3剂DTPA。^注意年龄组重叠，这是一个/或不是两者。§对于乙型肝炎疫苗，剂量1和剂量3之间的最小间隔为4个月（请参阅4.5丙型肝炎）。＃建议所有非免疫人员进行水痘疫苗。没有不确定的临床病史或没有适合年龄的水痘疫苗的儿童被视为易感并提供疫苗接种，除非对先前的自然感染进行了自信的临床诊断。至少应将1剂给予年龄<14岁的年龄，所有年龄≥14岁的人应接受2剂（另请参见4.22 Varicella）。** MMRV适合在年龄<14岁的儿童中提供水疗疫苗接种。不建议将这种疫苗用于≥14岁的人（另请参见4.22 Varicella）。
定量测量和肾分析 -
摘要：我们试图通过应用图像处理来定义肾脏内部肾脏密度的量化测量，通过应用图像处理来定义肾脏阻塞水平，可转换FFT，小波和Harr提取，并在通过伽马机通过变换和放射性计数测量的密度之间找到相关性。在这项回顾性研究中，我们考虑了140次肾闪烁显像扫描，从中度到重度诊断出110例肾脏阻塞（肾传感），发现30例正常功能肾脏。从110例病例中诊断为左肾脏肾脏病（LK-HL），M/F比为43/21，46例被诊断为M/F比为23/23的右肾脏肾脏病（RK-HR）。所选病例的平均年龄为25.65±24.58岁。三个图像增强的变换，即FFT，小波和Harr提取用于肾脏扫描，以检测肾脏内部的黑暗密度。通过Spearman的相关方法，密度测量计数和闪烁光测量的放射性计数之间的相关性。在肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏和右侧的肾结化肾脏既有肾脏的放射性计数99m tc- dTPA之间，FFT测得的密度与动态肾脏闪烁显像USIN 99M TC-DTPA（分别分别分别为0.81和e = 0.81 and = 0.80）。还发现小波和Harr Transform的措施和闪烁显像措施之间的中等正相关。总而言之，这项研究表明，FFT方法可用于计数密度在阻塞数方面进行计数，并且可以考虑使用该密度的这些定量测量方法来定义阻塞/肾结化计数，而不是将中等水平报告为严重水平。
接触依赖性生长抑制 (CDI) 系统部署了一大批多态离子载体毒素，用于细菌间竞争
接触依赖性生长抑制 (CDI) 是一种由 CdiA 效应蛋白介导的广泛存在的细菌间竞争形式。CdiA 存在于抑制剂细胞表面，并在接触时将其有毒的 C 末端区域 (CdiA-CT) 传递到邻近的细菌中。抑制剂细胞还会产生 CdiI 免疫蛋白，这些蛋白可中和 CdiA-CT 毒素以防止自我抑制。在这里，我们描述了一组不同的 CDI 离子载体毒素，它们会消散目标细菌中的跨膜电位。这些 CdiA-CT 毒素由基于 AlphaFold2 建模的两个不同域组成。C 末端离子载体域都预测会形成能够跨越细胞膜的五螺旋束。N 末端“进入”域的结构各不相同，似乎劫持了不同的整合膜蛋白，以促进毒素组装到脂质双层中。大肠杆菌分离株部署的 CDI 离子载体根据其进入域结构分为六大类。比较序列分析鉴定出第 1 组和第 3 组（AcrB）、第 2 组（SecY）和第 4 组（YciB）的离子载体毒素受体蛋白。利用正向遗传学方法，我们鉴定出第 5 组和第 6 组离子载体的新受体。第 5 组利用由 puuP 和 plaP 编码的同源腐胺输入蛋白，第 6 组毒素识别由旁系同源 dtpA 和 dtpB 基因编码的二肽/三肽转运蛋白。最后，我们发现离子载体结构域表现出显著的组内序列变异，特别是在预测与 CdiI 相互作用的位置。因此，相应的免疫蛋白也具有高度多态性，通常与同一组的成员仅共享约 30% 的序列同一性。竞争实验证实，免疫蛋白对其同源离子载体具有特异性，无法抵御来自同一组的其他毒素。这种蛋白质相互作用网络的特异性为大肠杆菌分离株之间的自体/非自体识别提供了一种机制。
在合成小鼠肿瘤模型中具有低免疫细胞浸润的低氧CAIX阳性肿瘤区域的定量成像。 Boreel，D.F。; Span，P.N。;
摘要：氧与氧气消耗量增加的有限扩散导致大多数固体恶性肿瘤的慢性缺氧。已知这种氧气的稀缺性会诱导辐射势并导致免疫抑制的微环境。碳酸酐酶IX（CAIX）是一种酶，充当低氧细胞中酸性输出的催化剂，是慢性缺氧的内源性生物标志物。这项研究的目的是开发一种放射标记的抗体，该抗体识别出鼠类caix可视化慢性肿瘤模型中的慢性缺氧，并研究这些低氧区域中的免疫细胞群体。将一种抗MCACIS抗体（MSC3）偶联到二乙基三环乙酸乙酸（DTPA），并用依赖二醇标记为111（111英寸）。使用流式细胞仪确定鼠肿瘤细胞上的CAIX表达，并在竞争性结合测定中分析了[111 in] In-MSC3的体外亲和力。进行了体内生物分布研究，以确定体内放射性分布。CAIX +肿瘤分数通过MCAIX微光谱/CT确定，并使用免疫组织化学和自身自显影分析肿瘤微环境。我们表明，[111 in] In-MSC3在体外与表达Caix（Caix +）鼠细胞结合，并在体内积聚在Caix +地区。我们优化了[111 in] In-MSC3用于临床前成像的使用，以便可以将其应用于合成小鼠模型中，并表明我们可以通过Vivo McAix Micropect/CT进行定量区分具有不同CAIX +分数的肿瘤模型。对肿瘤微环境的分析确定这些Caix +区域被免疫细胞浸润较少。这些数据共同表明，McAix Microspect/CT是一种敏感技术，可视化缺氧的Caix +肿瘤区域，在合成小鼠模型中表现出降低免疫细胞的浸润。将来，该技术可能会在针对缺氧或减少缺氧治疗之前或期间可视化CAIX表达。因此，它将有助于优化翻译相关的合成小鼠肿瘤模型中的免疫和放射疗法功效。关键词：碳酸酐酶IX，缺氧，动物成像，免疫学，肿瘤微环境■简介
癌症相关成纤维细胞
缩写：ANG，血管生成素；ANXA1，膜联蛋白A1；ATP，三磷酸腺苷；ATRA，全反式维甲酸；BCC，乳腺癌细胞；BDL，胆管结扎；BSA，牛血清白蛋白；BXPC-3，胰腺癌细胞系；CAF，癌相关成纤维细胞；CAP，可裂解两亲肽；CD26，二肽基肽酶-4；CD，分化簇；CLSM，共聚焦激光扫描显微镜；CM-101，胶原蛋白靶向探针；CPP，细胞穿透肽；CSC，癌症干细胞；CTC，循环肿瘤簇；CXCR，趋化因子受体；DCE，动态对比增强；DGL，树枝状移植聚-L-赖氨酸； DOTA，2,2 0，2 00，2 000-（1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四基）四乙酸；DOX，阿霉素；DRP，损伤反应程序；DTPA，二乙烯三胺五乙酸酯；EA，鞣花酸；ECM，细胞外基质；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；EPR，增强渗透和滞留；ER，雌激素受体；FAK，粘着斑激酶；FAP，成纤维细胞活化蛋白；FAPI，FAP 抑制剂；FDA，食品药品监督管理局；FDG，氟脱氧葡萄糖；FITC，异硫氰酸荧光素；FOLFIRI，5-氟尿嘧啶，亚叶酸，伊立替康； FOLFIRINOX，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的组合；FPR2，甲酰肽受体 2；FSP1，成纤维细胞特异性蛋白 1；FU，5-氟尿嘧啶；GA，18b-甘草次酸；GBq，千兆贝克勒尔；GEM，吉西他滨；GPER，G 蛋白偶联雌激素受体；GSH，谷胱甘肽；HA，透明质酸；HBSS，汉克斯平衡盐溶液；HER2，人表皮生长因子受体 2；HGF，肝细胞生长激素；HIF，缺氧诱导因子；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；HSA，人血清白蛋白；HSP47+，热休克蛋白 47； HSPG2，硫酸肝素蛋白聚糖 2；HSTS26T，人软组织癌；HSV，单纯疱疹病毒；ID/g，每克注射剂量；IFN，干扰素；IFP，间质液体压力；IGF1，胰岛素样生长因子；IL，白细胞介素；IPF，特发性肺纤维化；IPI-926，Hedgehog 通路抑制剂；ITGA11，整合素亚基 α 11；ITGA5，整合素亚基 α 5；JAK，Janus 激酶；JNK，Jun N - 末端激酶；KPC，胰腺导管腺癌的临床相关模型；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LCP，脂质磷酸钙纳米颗粒；LOXL2，赖氨酰氧化酶样 2； LPD，脂质包被的鱼精蛋白 DNA 复合物；LPP，脂肪瘤首选伴侣；LST-Lip，氯沙坦包裹的脂质体；LXA4，脂氧素 A4；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MCT4，单羧酸转运蛋白 4；MET，肝细胞生长因子受体；MHC，主要组织相容性复合体；MMP，基质金属蛋白酶；MPS，单核吞噬细胞系统；MRI，磁共振成像；MSC，间充质干细胞；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；MU89，人黑色素瘤；NF，正常成纤维细胞；NH 2，胺基；NK，自然杀伤细胞；NO 2，一氧化氮；NODAGA，1,4,7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4,7-乙酸；NP，纳米粒子；NSCLC，非小细胞肺癌；PAMAM，聚酰胺胺；PD-1，程序性细胞死亡蛋白 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PDGF，血小板衍生生长因子；PDGFR，PDGF 受体；PDT，光动力疗法；PDX，患者来源的异种移植；PEG，聚乙二醇；PEGPH20，重组人透明质酸酶 PH20 的聚乙二醇化形式；PET，正电子发射断层扫描；PFT，周细胞向成纤维细胞转变；PGE2，前列腺素 E2；PP，聚乙二醇-聚己内酯；PSC，胰腺星状细胞；PSMA，前列腺特异性膜抗原；PTC，乳头状甲状腺癌；PTX，紫杉醇； QD，量子点；QP，槲皮素磷酸盐；RGD，三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；RNA，核糖核酸；ROCK，Rho 相关蛋白激酶；ROS，活性氧；RUNX3，Runt 相关转录因子 3；SATB，特殊 AT 富集序列结合蛋白 1；SBRT，立体定向放射治疗；SDF-1，基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体； TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1；VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献均等。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。基质衍生因子 1；a -SMA，α 平滑肌；SMO，平滑受体；SNAI1，Snail 家族转录抑制因子 1；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；SRBC，富含基质的膀胱癌；STAT，信号转导和转录激活因子；SUV，标准化摄取值；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TGF- b，转化生长因子；TIE2，血管生成素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TME，肿瘤微环境；TNC，腱糖蛋白 C；TNF，肿瘤坏死因子；TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；TSL，热敏脂质体；TSP-1，血小板反应蛋白-1；UMUC3，富含基质的膀胱癌细胞系；VCAM-1，血管细胞粘附分子 1； VDR，维生素 D 受体；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，VEGF 受体；YAP，是相关蛋白 1。⇑ 通讯作者。电子邮箱地址：j.prakash@utwente.nl (J. Prakash)、tlammers@ukaachen.de (T. Lammers)、smriti.singh@mr.mpg.de (S. Singh)。1 贡献相同。