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对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。
全基因组研究基因-癌症关联以预测肿瘤学新治疗靶点
结果：我们研究了如何应用计算智能方法来预测肿瘤学的新治疗靶点。我们比较了应用于九种不同人类癌症类型的药物靶点分类任务的不同机器学习分类器。对于每种癌症类型，我们获得了一组“已知”靶基因，并从人类蛋白质编码基因中多次采样大小相同的“非靶点”集。模型在突变、基因表达 (TCGA) 和基因必需性 (DepMap) 数据上进行训练。此外，我们使用深度网络表示学习生成了蛋白质编码基因相互作用网络的数值嵌入，并将结果纳入建模中。我们使用随机森林分类器评估特征重要性，并根据对零分布的排列重要性进行测量来执行特征选择。我们的最佳模型根据 AUC 指标实现了良好的泛化性能。使用每种癌症类型的最佳模型，我们对超过 15,000 个蛋白质编码基因进行了预测，以确定潜在的新靶点。我们的结果表明，这种方法可能有助于指导药物研发流程的早期阶段。
用于优先考虑 AML 治疗靶点的体内 CRISPR 筛选平台
* 通讯作者：Kimberly Stegmaier 博士（Kimberly_stegmaier@dfci.harvard.edu），丹娜法伯癌症研究所，450 Brookline Avenue，波士顿，MA 02215，电话 617-632-4438。^ 这些作者对这项工作做出了同等贡献。# 当前地址：默克研究实验室，33 Avenue Louis Pasteur，波士顿，MA 02115 作者贡献 SL 和 CL 构思了这项研究，设计和进行了实验，分析了数据，解释了结果并撰写了手稿。NKS 和 BKAS 设计并进行了实验，分析了数据并解释了结果。AR 和 AC 进行了体内研究，分析了数据并解释了结果。NVD、GK 和 STY 设计了 CRISPR 库。NVD 协助进行 DepMap 数据分析。STY 协助进行条形码实验并解释结果。 MK、CW、SM 和 BA 提供技术协助、分析数据并解释结果。TNM 和 JR 协助进行 BH3 分析实验、分析数据并解释结果。JDM 和 AL 提供资源支持和智力投入。FP 协助进行筛选数据分析。LL 和 MW 提供 PDX 资源并协助开发 PDX-Cas9 模型。JT 和 KS 构思了这项研究、设计了实验、解释了结果、监督并资助了这项研究。所有作者都阅读、编辑并批准了最终稿件。
一个统一的平台，使用 1250 种癌细胞系的转录组数据对 1562 种药物进行生物标志物排序和验证
简介：体外细胞系模型为研究可用于癌症全身化疗的化合物提供了宝贵的资源。然而，由于数据分散在几个不同的数据库中，这些资源的利用受到限制。在这里，我们的目标是建立一个平台，能够验证化学耐药性相关基因并对可用的细胞系模型进行排序。方法：我们处理了四个独立的数据库，DepMap、GDSC1、GDSC2 和 CTRP。对基因表达数据进行分位数归一化，并分配 HUGO 基因名称以明确识别基因。导出所有药物的耐药性值。使用 ROC 检验计算基因表达与治疗耐药性之间的相关性。结果：我们将四个数据集与 1562 种药物的化学敏感性数据和 1250 种癌细胞系的转录组水平基因表达相结合。我们已利用该数据库建立了一个在线工具，以便在统一的分析流程中关联可用的细胞系敏感性数据和治疗反应 ( www.roc- plot.com/cells )。我们利用已建立的流程对与阿法替尼和拉帕替尼（两种 ERBB2 酪氨酸激酶结构域抑制剂）耐药性相关的基因进行排序。讨论：该计算工具可用于 1) 将基因表达与耐药性关联起来，2) 识别和排序耐药和敏感细胞系，以及 3) 排序耐药相关基因、癌症标志和基因本体途径。该平台将通过验证基因-耐药性相关性和为新实验选择最佳细胞系模型，为加速癌症研究提供宝贵支持。2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY 许可 ( http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/ ) 开放获取的文章。
针对脂肪酸结合蛋白会破坏多发性骨髓瘤细胞周期进程和 MYC 信号传导
摘要 多发性骨髓瘤是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，5 年生存率仅为 53%。迫切需要找到新的多发性骨髓瘤弱点和治疗途径。在此，我们确定并探索了一个新的多发性骨髓瘤靶点：脂肪酸结合蛋白 (FABP) 家族。在我们的工作中，用 FABP 抑制剂 (BMS3094013 和 SBFI- 26) 治疗骨髓瘤细胞，并在体内和体外检查细胞周期状态、增殖、细胞凋亡、线粒体膜电位、细胞代谢（耗氧率和脂肪酸氧化）和 DNA 甲基化特性。还使用 RNA 测序 (RNA-Seq) 和蛋白质组学分析评估了骨髓瘤细胞对 BMS309403、SBFI-26 或两者的反应，并通过蛋白质印迹和 qRT-PCR 确认。使用癌症依赖性图 (DepMap) 评估骨髓瘤细胞对 FABP 的依赖性。最后，挖掘了 MM 患者数据集 (CoMMpass 和 GEO) 中 FABP 表达与临床结果的相关性。我们发现，用 FABPi 或 FABP5 敲除 (通过 CRISPR/Cas9 编辑生成) 处理的骨髓瘤细胞在体外表现出增殖减少、凋亡增加和代谢变化。FABPi 在两种临床前 MM 小鼠模型中的体内结果好坏参半，这表明在临床应用之前需要优化体内递送、剂量或 FABP 抑制剂的类型。FABPi 在体外对线粒体呼吸产生负面影响，并降低 MM 细胞中 MYC 和其他关键信号通路的表达。临床数据显示，肿瘤细胞中 FABP5 表达高的患者总体生存率和无进展生存率较差。总体而言，这项研究将 FABP 家族确立为多发性骨髓瘤的潜在新靶点。在 MM 细胞中，FABP 具有多种作用和细胞作用，从而支持骨髓瘤进展。有必要对 MM 中的 FABP 家族进行进一步研究，尤其是对体内靶向这些家族的有效转化。
新发现的调节癌症支持基因表达的因素
我们预测，只有在两种蛋白质结合时，就会存在一个独特的分子，并且从使用分裂 - 涡轮注释3进行的分析中，我们还发现，许多转录调节剂与该复合物结合起作用。从以上结果来看，已经揭示了BOD1L与setD1a结合，并且比作为DNA修复调节剂更有帮助癌症生长和生存的转录启动子。 ■研究人员的评论（Chiba University医学研究生院Hoshii副教授）我们很高兴能够解决蛋白质 - 蛋白质相互作用的奥秘，这些蛋白质相互作用已经很长时间了。 SETD1A本身也引起了人们的关注，作为儿童疾病和精神分裂症的原因，因此我们希望这一发现将有助于癌症以外的其他疾病的治疗。 ■词汇表注释1）CRISPR平铺方法：一种通过设计基因编辑技术CRISPR/CAS9中用于单个基因的无数SGRNA来全面检查和识别在蛋白质上具有功能的位置的方法。注2）DEPMAP数据库：一个数据库，旨在鼓励发现癌症治疗靶标和开发治疗方法，以1,000多个癌细胞系进行的大规模CRISPR-CAS9筛选的结果。注3）分裂 - 涡轮增压：一种接近依赖性的标记方法，允许识别其周围蛋白质的标记，仅限于两种蛋白质相互作用时。 ■Paper information Paper title: BOD1L mediates chromatin binding and non-canonical function of H3K4 methyltransferase SETD1A Author: Takayuki Hoshii*, Sota Kikuchi, Tomoya Kujirai, Takeshi Masuda, Tomoko Ito, Satoshi Yasuda, Makoto Matsumoto, Bahityar Rahmutulla, Masaki Fukuyo，Takeshi Murata，Hitoshi Kurumizaka，Atsushi Kaneda *负责作者杂志名称：核酸研究doi：10.1093/nar/gkae605■参考材料1纸张1个纸张标题：SetD1A的非静脉功能调节setd1a的非催化功能。 10.1016/j.cell.2018.01.032■参考材料2纸张标题：setD1a在白血病杂志中调节血红素生物合成基因的转录暂停释放杂志名称：细胞报告DOI：10.1016/j.cellep.2022.1111727