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未分化甲状腺癌：基于基因组寻找新的靶向治疗方案
目的：间变性甲状腺癌 (ATC) 是最致命的人类癌症之一，且治疗选择很少。我们旨在确定美国食品药品管理局 (FDA) 已批准用于治疗实体癌的靶向药物，这些药物可能对 ATC 有效。设计：数据库挖掘。方法：通过筛选 MyCancerGenome 和美国国家癌症研究所的数据库，确定 FDA 批准的靶向治疗药物。通过查询 Drugbank 将药物与靶基因联系起来。随后，在 MyCancerGenome、CIViC、TARGET 和 OncoKB 中挖掘出预测会导致药物敏感性或耐药性的基因变异。我们在 Cancer Genome Atlas 数据库 (TCGA) 中搜索 ATC 患者，并探究他们的测序数据，寻找预测药物反应的基因变异。结果：在研究中，确定了 155 种 FDA 批准的药物，其中有 136 个潜在靶向基因。在 TCGA 中发现的 33 名患者中，有 17 名 (52%) 至少有一个靶向基因的基因变异。 45% 的患者出现点突变 BRAF V600E。18% 的病例出现 PIK3CA。3% 的病例分别检测到 ALK 和 SRC 扩增。15% 的患者显示 BRAF 和 PIK3CA 共同突变。除 BRAF 抑制剂外，PIK3CA 抑制剂 copanlisib 显示出基因预测的反应。其余 146 种 (94%) 药物没有或很低（低于 4% 的病例）显示出基因预测的药物反应。结论：虽然携带 BRAF 突变的 ATC 可以从 BRAF 抑制剂中受益，并且对于某些患者，包括 PIK3CA 抑制剂在内的联合策略可能会增强这种效果，但目前 FDA 批准的选项并不直接针对 BRAF WT ATC 的改变。
使用 BERT 从整个 PubMed 中识别药物-靶标相互作用
摘要背景：药物-靶标相互作用 (DTI) 对于药物重新利用和阐明药物机制至关重要，它们收集在大型数据库中，例如 ChEMBL、BindingDB、DrugBank 和 DrugTargetCommons。然而，提供这些数据的研究数量（约 0.1 百万）可能仅占 PubMed 上包含实验性 DTI 数据的所有研究的一小部分。查找此类研究并提取实验信息是一项艰巨的任务，迫切需要机器学习来提取和管理 DTI。为此，我们开发了基于 Transformers 的双向编码器表示 (BERT) 算法的新型文本挖掘文档分类器。由于 DTI 数据与用于生成它的检测类型密切相关，因此我们还旨在合并函数来预测检测格式。结果：我们的新方法从以前未包含在公共 DTI 数据库中的 210 万项研究中识别和提取了 DTI。使用 10 倍交叉验证，我们获得了约 99% 的识别包含药物-靶标对的研究的准确率。检测格式预测的准确率约为 90%，这为未来的研究留下了改进的空间。结论：本研究中的 BERT 模型是稳健的，所提出的流程可用于识别包含 DTI 的新研究和以前被忽视的研究，并自动提取 DTI 数据点。表格输出有助于验证提取的数据和检测格式信息。总体而言，我们的方法在机器辅助 DTI 提取和管理方面取得了重大进步。我们希望它成为药物机制发现和再利用的有用补充。关键词：BERT、来自 Transformer 的双向编码器表示、用于生物医学数据的 BERT、药物靶标相互作用预测、挖掘药物靶标相互作用、生物医学文本挖掘、生物活性数据、药物再利用
使用数字孪生患者队列和 GenerativeAI 对新药临床试验结果进行预测建模
BioAlg Corp. 摘要 存在临床试验失败的问题，因为每种新药的疗效都应该超过现有治疗方案的疗效，而这随着时间的推移变得越来越具有挑战性。另一个重要问题是治疗对当前疗法产生耐药性的患者。本质上，使用药物组合或标外用药（指征与诊断不符）类似于实验，因为没有足够的数据来确定使用哪种药物或组合。这项工作提出了一种利用基因表达和临床数据对患者进行计算机建模的方法。深度学习和生成对抗网络被用作建模工具。算法的训练数据来自公开可用的数据库，例如 TCGA 和 Drugbank。建模基于患者之间的相似性、药物之间的相似性以及个体器官和患者组织与细胞系之间的相似性的假设，相似性是通过数学计算的。结果，创建了一个患者模型，其中输入由药物及其组合组成，输出提供生存概率值。这些模型数据可以使用生成对抗网络 (GAN) 技术生成任意数量的所需数量，以创建观察组和对照组。因此，可以模拟临床试验、预测其结果，最重要的是，优化试验参数以最大程度地提高成功的可能性。简介许多研究都集中于确定患者是否会超过定义的 OS 或 PFI 的阈值，从而产生分类任务。研究人员试图分类患者对给定疗法的反应是积极还是消极 [1]。一些方法可以预测对特定治疗药物的反应，但仅限于少数化疗药物，通常少于 10 种。其他药物的模型尚未训练 [2]。现有的预测临床试验有效性或临床结果的方法基于不同的方法。然而，结合转录组分析数据的研究有限（1900 项中不到 45 项）。
天花粉-当归-乳香-没药治疗乳腺癌的药物-靶点-疾病网络分析杨金清 1 ,†
摘要 本研究旨在利用网络药理学和分子对接方法探讨瓜蒌-当归-乳香-没药（TAFM）治疗乳腺癌的关键活性成分、潜在靶点及其分子机制。利用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库获取TAFM的化学成分和相关靶点；利用GeneCards、OMIM、Drugbank和治疗靶点数据库（TTD）等数据库识别乳腺癌相关靶点；利用Cytoscape 3.9.1软件和STRING（Search Tool for the Retrieval of Interaction Gene/Proteins）数据库可视化药物成分-靶点-疾病和蛋白质相互作用网络，筛选核心成分和关键靶点。使用DAVID（Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery）数据库进行基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）分析，使用AutoDock和PyMOL软件进行分子对接。发现TAFM在治疗乳腺癌中的关键活性成分包括β-谷甾醇、豆固醇、鞣花酸、天竺葵素和矮牵牛素，共鉴定出ESR1、VEGFA、PTGS2、HSP90AA1、CASP3等38个关键靶点和枢纽基因。分子对接结果证实豆固醇和胱天蛋白酶3（CASP3）是相关最密切的靶点。GO富集分析显示，参与的生物学过程主要包括药物反应、凋亡过程的正向调控和基因表达双向调控等。KEGG通路分析揭示了与癌症、炎症及感染相关疾病相关的通路的参与。研究结果提供了支持性证据，表明β-谷甾醇、豆固醇、鞣花酸、天竺葵素和矮牵牛素代表TAFM的关键生物活性成分，通过调节雌激素受体α（ESR1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、前列腺素-内过氧化物合酶2（PTGS2）、热休克蛋白90α（HSP90AA1）和CASP3在治疗乳腺癌中表现出抗乳腺癌活性。
联邦公报/第 89 卷，第 245 期/12 月 20 日，星期五......
2. DailyMed 和 DrugBank 链接 D. 未列入 2020 年草案名单的药物 1. 2018 年 2 月提出但未添加到 2020 年草案名单的药物 2. 卡介苗 (BCG) 3. 肉毒杆菌毒素 E. 要求从名单中删除的特定药物 1. Blinatumomab 2. 卡非佐米 3. 依斯利卡西平、洛美他派、米非司酮 4. 列出的对生殖和发育有影响的危险药物：卡麦角林、氯硝西泮、氟康唑、普乐沙福、利奥西呱和齐拉西酮 5. 艾替班特 6. 亮丙瑞林 7. 奥拉帕尼和特立氟胺 8. 催产素和其他催产药物 9. 帕罗西汀 10. 螺内酯 11.托吡酯 12. 乌利司他 13. 维加巴特 F. 列表中具体药物的位置 1. 卡非佐米 2. 达沙替尼和伊马替尼 3. 艾日布林 4. 艾塞那肽 5. 更昔洛韦和缬更昔洛韦 6. 激素药物：戈舍瑞林、地加瑞克、亮丙瑞林、雌激素和孕酮 7. 霉酚酸酯和霉酚酸 8. 西罗莫司和其他相关 mTOR 靶向药物 9. 沙利度胺、来那度胺和泊马度胺 10. 凡德他尼 G. 具体药物的分类/识别 1. 曲普瑞林 2. Ziv-阿柏西普、Ado-曲妥珠单抗 Emtansine、Fam-曲妥珠单抗 Deruxtecan H. 建议的文字编辑 IV. NIOSH 对 2024 年 1 月《联邦公报》通知中的公众意见和同行评审的回应以及关于拟议从名单中删除利拉鲁肽和帕妥珠单抗的评论请求 A. 公众意见 1. 一般意见 2. 利拉鲁肽 3. 帕妥珠单抗 a. 这是评估接触帕妥珠单抗可能性的合适方法吗？ b. 羊水过少是评估的最佳健康影响吗？如果不是，应评估哪些其他健康影响以及原因？ c. 针刺伤是医护人员唯一合理的接触途径吗？ d. 关于在医疗环境中接触帕妥珠单抗的量的假设是否合理？ i. 吸入 ii. 经皮暴露 iii. 口服暴露 e. 对于单克隆抗体，可以考虑哪些替代方法来表征对工人的潜在危害？
WWAD：最全面的小分子全球批准的治疗药物数据库
每年，全球批准了50多名新的治疗剂用于医疗用途。尽管生物制剂批准的数量增加，但目前可用的大多数药物都是化学实体（De la Torre and Albericio，2024年）。由于研究成本较低（Wouters等，2020），更广泛的应用范围和对患者的可用性，因此小分子药物的开发继续受到青睐（Makurvet，2021年）。但是，药物开发是一个长期的过程，平均需要10 - 15年，将药物带入市场的成本可能为25亿美元（Catacutan等人，2024年）。在药物发现过程中，计算机辅助药物设计（CADD）方法的广泛应用允许减少时间和财务成本（Athanasiou and Cournia，2019年）。对现有治疗剂的了解，包括其结构，生物学活性，物理化学参数等，是CADD方法开发和应用的必要组成部分。目前，可以通过万维网获得许多包含有关批准药物信息的可自由访问的策划化学数据库（DB）（Masoudi-Sobhanzadeh等，2020； Elkashlan等，2023）。这些资源中的大多数仅包含有关在美国和欧洲批准的药物的数据。但是，其他国家 /地区的当局第一次批准了多达30％的药物（Wu等，2021），并且现有DBS经常缺少此信息。在自由使用的资源中缺乏本地授权的药物信息不允许研究人员在CADD方法的开发和应用中使用这些知识。在2024年7月，无法在广泛使用的资源药品银行（https://go.drugbank.com）中找到用于抗oronavirus药物的Simnotrelvir和Litrelvir的记录，这些药物在2023年在中国获得了批准，尽管在2023年获得了批准（Zhu，2023年； Zhug co ef; Zheng et; Zheng et; Zheng et and 2024，ther。它显着限制了所研究的药物治疗化学空间，并降低了已知的结构活性关系。因此，迫切需要
针对 COVID19 的全面药物再利用研究......
二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 是从头合成嘧啶所需的关键酶，由于受感染宿主细胞中病毒复制对嘧啶的需求量大，并且已被证实能够阻断免疫细胞释放细胞因子，从而防止炎症导致急性呼吸窘迫，因此建议将其作为 COVID19 治疗的靶标。目前有许多使用 DHODH 抑制剂治疗 COVID19 的临床试验正在进行中；但是，只有少数已知的 DHODH 拮抗剂可供测试。在这里，我们应用了一种方法来识别 DHODH 拮抗剂候选物，并使用计算机模拟靶标预测工具对它们进行了比较。从 DrugBank 获得的 7900 种 FDA 批准和临床阶段药物与 PDB 中可用的 20 种不同结构的 DHODH 进行了对接。Autodock Vina 根据药物的预测亲和力将其淘汰。大约剩下 28 种 FDA 批准的药物和 79 种正在进行临床试验的药物。使用 Autodock 4 和 DS Visualiser 重复对接分析了这些分子的相互作用模式。最后，通过 PASS 和 SwissTargetPrediction 工具确定了 28 种 FDA 批准药物的靶标区域预测。有趣的是，计算机模拟靶标预测分析显示，血清素-多巴胺受体拮抗剂也可能是潜在的 DHODH 抑制剂。我们的候选药物具有一个共同的属性，即可能与血清素-多巴胺受体以及其他氧化还原酶（如 DHODH）相互作用。此外，我们列表中的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡布替尼和血清素-多巴胺受体抑制剂药物在文献中已被证明对 Sars-CoV-2 有效，但活性途径尚未确定。确定一种既能抑制炎症又能抑制病毒增殖的有效药物将在 COVID 的治疗中发挥关键作用。因此，我们建议对 28 种 FDA 批准的药物对 DHODH 活性和 Sars-CoV-2 病毒增殖的影响进行实验研究。那些经实验证明有效的药物可以在 COVID19 治疗中发挥重要作用。此外，我们建议调查使用精神分裂症和抑郁症药物的患者的 COVID19 病例情况。
基于长短期记忆神经网络的深度学习药物-靶标相互作用预测方法
目前，DTI 预测的计算方法可以分为三类：基于配体的方法、对接方法和特征学习方法。基于配体的方法通常用于通过计算给定药物或化合物与已知靶标的活性化合物的化学结构相似性来估计潜在的作用靶标。Keiser 等人 [3] 提出了一种根据配体的化学相似性推断蛋白质靶标的方法。Yamanishi 等人 [7-9] 通过将化合物的化学结构相似性和蛋白质的氨基酸序列相似性整合到均匀空间来预测未知的药物-靶标相互作用。Campillos 等人 [9] 将化合物的化学结构相似性和蛋白质的氨基酸序列相似性整合到均匀空间中。 [6]通过表型副作用的相似性来预测潜在的靶标蛋白。这种基于配体的方法在化学结构相似性较高的情况下简单有效，但也在很大程度上限制了其应用的范围和准确性。对接方法是计算药物与潜在靶标在三维结构中的形状和电性匹配程度，从而推断药物可能的作用靶点。其中，反向对接方法是最常用的预测方法，该方法通过预测给定化合物与靶标之间的相互作用模式和亲和力对药物靶标进行排序，从而确定该药物的可能靶点。程等[10]开发了基于结构的最大亲和力模型。李等[11]开发了利用对接方法识别药物靶点的网络服务器Tar-FisDock。此类方法充分考虑了目标蛋白质的三维结构信息，但分子对接方法本身仍存在一些尚未得到有效解决的问题，如蛋白质的灵活性、打分函数的准确性以及溶剂水分子等，导致逆对接，该方法的预测准确率较低。对接的另一个严重问题是它不能应用于三维结构未知的蛋白质，到目前为止，已知三维结构的蛋白质仍只占所有蛋白质的一小部分，这严重限制了该方法的推广和普及。特征学习方法将药物靶标关系视为相互作用和非相互作用的二类问题，此类方法利用机器学习算法学习已知化合物-靶标对的潜在模式，通过迭代优化生成预测模型，进而推断潜在的DTI。Yu等[12]提出了一种基于化学、基因组和药理学信息的系统方法。Faulon等[13]提出了一种基于化学、基因组和药理学信息的系统方法。[ 13 ] 预测药物