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CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
木质纤维素和静电辅助压力（Bioleap）的生物催化
在附录A或B至10 CFR第1021部分中列出的一系列动作中， 适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。在附录A或B至10 CFR第1021部分中列出的一系列动作中， 适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。适用于10 cfr part 1021中列出的行动中的第1021部分。安全，健康或DOE或行政命令的类似要求； （2）要求将废物存储，处置，恢复或治疗设施（包括焚化炉）进行选址和施工或重大扩展，但该提案可能包括分类排除的废物存储，处置，恢复或治疗措施或设施； （3）干扰危险物质，污染物，污染物或cercla排除的石油和天然气产品，这些石油和天然气产品在环境中已经存在，因此会有不受控制的或无法控制的释放； （4）有可能对环境敏感的资源产生重大影响，包括但不限于10 CFR第1021部分（第4）段中列出的资源，D部分（附录B部分）； （5）涉及基因工程的生物，合成生物学，政府指定的有害杂草或入侵物种，除非提出的活动以设计和操作的方式包含或限制，以防止未经授权释放到环境中并按照适用的要求进行，例如在10 cf（5）中列出的1021 cfr Part 1021 cfr part subpart 1021，subpart b。
LAI TB 药物研发概述 - LEAP
o FTC 前药纳米颗粒悬浮液实现了 20 倍的半衰期延长，并完全保护人源化小鼠免受 14 天内的 HIV 暴露。 o 重新定位现有的口服药物时，快速水解是非常可取的。 前药策略可能适用于 INH。 o 对新型 INH 前药（由 JHU-CHAI 在 LONGEVITY 下开发）的初步研究证实，未配制的前药会快速水解以释放 INH。 在体外，前药在 10 分钟内大鼠、小鼠和兔血浆中完全转化为 INH。 小鼠静脉注射给药后，前药无法检测到。 千克级合成已优化（CELT）；临床前评估正在进行中。 非活性成分。即使使用了 FDA GRAS 赋形剂，LAI 也需要比批准产品更高的剂量（以稳定所需的大量 API 质量）。 新型 LAI RBT 配方的毒性归因于非活性成分。 o 在 RBT-LAI 后，大鼠出现严重的 ISR。o 一种新颖的原发性肌肉细胞毒性试验表明存在一种非活性成分。 HuSKMC 细胞毒性试验可能提供一种快速的赋形剂选择工具。需要可靠的 LAT 体外-体内相关性 (IVIVC) 来加速开发并减少动物使用。 对九种 LA 材料体内暴露曲线的先验预测与 PK 研究不可靠匹配，揭示了知识差距（例如 FTC）。o IVIVC 基于将体外释放动力学与 IV PK 分布卷积。o IVIVC 准确预测了大鼠中 FTC 的排序释放率和 PK 暴露；未确定用于在 LAT 之间进行稳健的体外-体内外推的缩放因子。 需要进一步开发体外方法以更好地进行体内预测。需要对 LAI PK 进行动物到人类的缩放，以更好地预测人类剂量、指导决策和加速 P1 开发。 IM LAI 的半衰期在不同物种之间有所不同（例如 CAB 和 RPV）。 o 我们获取了 11 种 IM LAI（出版物和内部研究）的匹配大鼠和人类数据，并从触发器动力学确定了释放速率。 o 小鼠 < 大鼠 < 人类的 PK 半衰期。 o 对少菌性小鼠模型的启示。 需要针对特定物种的算法来扩展临床前 PK。 o 组合数据集使两种方法的初步研究成为可能： 线性回归（人类 Ka vs 大鼠 Ka）。 Ka 按身体大小进行异速缩放（预测的人类 Ka = 大鼠 Ka x 0.255）。 o 发现 CAB 和 RPV 的人类 PK 预测合理一致（分别假设 50% 和 100%F）。 o 验证需要对新型 LAI 进行先验应用。
2024-2025 年 LIHEAP 手册
2.1 概述 以下是低收入家庭能源援助计划 (LIHEAP) 和防寒保暖援助计划 (WAP) 的申请、资格审查和援助提供流程的概述。 概述：除非申请期延长，否则 LIHEAP 申请通常必须在寻求援助的“供暖季”内提交，即 10 月 1 日至 4 月 30 日之间。根据部门的选择，使用夏季低价出售的丙烷、燃油、木材和煤炭的申请人可能被允许在他们寻求援助的供暖季的 10 月 1 日之前提交申请。这被称为“早期燃料”。LIHEAP 福利可以追溯应用于从 7 月 1 日到供暖季结束交付的丙烷、燃油、木材和/或煤炭的成本。 紧急援助 — 紧急援助申请人可以在 LIHEAP 计划年度的 10 月 1 日至 9 月 30 日期间提交申请。必须提交书面申请 - 申请必须自愿，由需要帮助的人、授权代表或代表申请人行事的负责人（如果申请人无能力或丧失行为能力）提出。需要帮助的人必须填写部门规定的表格，证明其提供的资格认定信息真实、准确、完整，并声明他或她了解任何错误信息都将受到调查和起诉。未能提供资格认定所需信息的申请人可能被判定为不合格，但可以重新申请援助。申请地点 - 申请者可以在个人居住的地区或县的分受助人办公室接受申请，也可以通过邮寄、电话、在线自助服务门户、老年中心、双方商定的地点或资格认定工作人员上门拜访的方式接受申请。申请受理时间为正常工作时间（周一至周五，法定节假日除外）。计算机生成的预印申请表将发送给上一个供暖季已获批准且 CHIMES 拥有其有效邮寄地址的 LIHEAP 客户。CHIMES 会在申请表上填写部分客户/家庭信息。这些预印申请表将于 9 月邮寄给家庭
美国农业部 REAP 的小型水电能源
水力发电潜力 • 水头 - 进水口和涡轮机之间的高度距离（英尺） • 流量 - 水量（cfs） • 水力效率 - 主要由压力水管的大小和类型决定 • 涡轮机的机械效率 • 电机的电气效率
Leap-Re论坛2024议程与演讲者
主持人 - Massimo Zaurrini - 非洲E affari Gianluigi Consoli，国际化和传播总干事，意大利大学和研究部Vincenzo Lorusso，DG Research＆Innovation国际合作政策官欧盟任务委员会成员Eni Roberto Ridolfi适应气候变化
致命的自主武器和网络安全
6 Greg Jaffe and Thomas Erdbrink,“Iran says it Downed U.S. Stealth Drone; Pentagon Acknowledges Aircraft Downing," The Washington Post , accessed September 17, 2024, https://www.washingtonpost.com/world/national-security/iran-says-it-downed-us-stealth-drone- Pentagon-AckNowledges-Aircraft/2011/12/04/giqayxa8to_story.html。
个人武器登记表 提议者是紧急服务局
隐私法声明：1. 授权：例：9397 号命令；5 USC 301，部门法规；10 USC 3013，陆军部长；10 USC 5013，海军部长；10 USC 5041，海军陆战队总部；10 USC 8013，空军部长；FLW 法规 210-25，私人拥有的枪支和其他武器。2. 主要目的：允许居住在军事设施中的个人枪支所有者在该设施中保管武器并记录该武器的合法所有权。3. 常规用途：社会保险号和其他身份数据用于确认服役人员的身份。4. 自愿披露：未能提供完整信息可能会延迟或阻止批准在家庭住所保管个人枪支或在伦纳德堡伍德军事设施中合法拥有枪支的特权。
