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FSHD 101 和加拿大研究概况
Lawrence Korngut 医学博士 • 神经病学家，在临床试验执行和设计方面拥有丰富的经验，在其职业生涯中参与了 90 多项试验 • 专门设计临床开发计划/开展针对不同肌肉和神经疾病新疗法的临床试验 • 在同行评审期刊上发表了 60 多项出版物，并为众多制药公司提供临床开发过程的建议，从临床前到监管和卫生技术评估 • 加拿大卫生部和加拿大药品和卫生技术局 (CADTH) 的专家评审小组成员 • 协助 SOLVE FSHD，该组织专注于开发、验证和临床评估生物标志物，这些生物标志物可预测 FSHD 临床试验的临床意义结果指标
我们在 FSHD 中处于什么位置以及我们是如何到达这里的？
FDA（2R01FD006071）、CDC（1U01DD001242）、强直性肌营养不良症基金会、肌肉萎缩症协会、钙蛋白酶 3 治疗联盟、Fulcrum、AMO Pharma、Sarepta、Dyne、Vertex、Edgewise、Novartis、ML Bio、辉瑞 • 顾问/顾问委员会：Sarepta、AskBio、Acceleron、
losmapimod，p38α/βMAPK抑制剂，用于对FSHD患者的潜在治疗
本演示文稿在1995年的《私人证券诉讼改革法案》中包含“前瞻性陈述”，其中涉及实质性风险和不确定性，包括有关公司候选产品的发展状况的陈述，公司产品候选人的潜在优势和治疗潜力，计划与监管机构的计划会议以及临床临床审查数据的可用性。本新闻稿中包含的所有声明，除了历史事实的陈述外，包括有关公司战略，未来运营，未来财务状况，前景，计划和管理目标的陈述，都是前瞻性陈述。单词“预期”，“相信”，“继续”，“可以”，“估计”，“期望”，“预期”，“打算”，“五月”，“计划”，“计划”，“潜在”，“预测”，“项目”，“项目”，“应该”，“目标”，“意志”，“意志”，“意志”和类似的表达方式，并不打算识别出远见的陈述，全部识别这些概述的陈述，这些陈述都包含这些识别的单词。任何前瞻性陈述均基于管理层对未来事件的当前期望，并受到许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述中所提出的或暗示的陈述具有物质上和不利的差异。讨论其他风险和不确定性以及其他重要因素，其中任何一个可能导致公司的实际结果与前瞻性陈述中包含的结果有所不同，请参见“风险因素”部分，以及对公司最近与证券交易委员会提交的潜在风险，不确定性和其他重要因素的讨论。这些风险和不确定性包括但不限于与Fulcrum获得和维持FDA和其他监管机构必要批准的能力相关的风险；继续在临床试验中推进其候选产品；对预期的时间表或根本启动和注册临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人数和/或市场；在临床前研究和/或Losmapimod及其其他候选产品的临床前研究和/或较早的临床试验中发现的阳性结果；获得，维护或保护与其产品候选人有关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。此外，本新闻稿中包含的前瞻性陈述代表了本人截至此日期的观点，不应依靠代表公司的观点，截至此日期之后的任何日期。公司预计随后的事件和发展将导致公司的观点改变。但是，尽管公司可以选择在将来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确否认了任何这样做的义务。
开发小分子 Losmapimod 来调节基因表达，治疗 FSHD 的根本原因
• 使用专有探针库确定目标 • Fulcrum 产品引擎将 p38α (MAPK) 确定为 DUX4 表达的关键调节器 • 使用基因组学和化学基因组学工具在多个细胞中验证 p38α (MAPK) • 确定可降低 DUX4 表达的化合物 • 使用患者来源的肌管建模疾病 • 第 1 阶段：临床安全性、耐受性、剂量 (PK) • 第 2 阶段：临床概念验证 • 第 3 阶段：临床益处确认
losmapimod，一种p38小分子抑制剂，有选择地抑制dux4程序，而没有负面影响FSHD
•FSHD是由D4Z4基因座失去抑制作用引起的，导致骨骼肌中异常DUX4表达，基因表达编程改变和肌肉纤维死亡。•使用优化的MyoTube培养条件，我们将p38 MAPK确定为DUX4表达的关键调节剂。•我们观察到，用p38α/β抑制剂losmapimod治疗导致FSHD患者衍生的肌管中DUX4表达，活性和细胞死亡的降低，对肌发生的影响很小。•RNA-seq研究表明，用Losmapimod处理后，只有少数基因被差异表达，其中约有90％是DUX4的靶标，对肌原编程的主要驱动因素没有负面影响。•体外发现突出了洛斯马皮莫德对FSHD治疗的潜力，这种疾病今天没有批准的疗法。
faciosculohumeral肌肉营养不良临床试验的结果度量
摘要：Facioscapulohumeral肌肉营养不良（FSHD）是一种令人衰弱的肌肉营养不良，具有变化，严重性和进展的变化。虽然仍然无法治愈这种疾病，但自从双鸡蛋ox 4（Dux4）基因的表观遗传压缩的潜在机制导致骨骼肌毒性以来，朝着FSHD疗法的进展加速了。这促进了新的疗法的快速发展，以靶向DUX4表达和下游失调，从而导致肌肉变性。这些发现和临床前翻译研究为等待临床试验评估的疗法开辟了新的途径。正如领域预期的FSHD试验一样，对于早期和II期和III期试验，需求已增长，对肌肉功能的更可靠和量化的结果度量的增长。促进纵向临床评估的高级工具将大大提高试验的潜力，以确定成功改善疾病进展或允许肌肉功能恢复的治疗剂。在这里，我们讨论了当前和新兴的FSHD结果指标以及研究人员可能在将此类措施应用于FSHD临床试验设计和实施中所面临的挑战。
Epi-321-A-Novel-epbepenetic-Gene-gene-for-fshd- ...
我们的临时性研究表明，Epi-321的给药可在十种不同的FSHD患者衍生的患者衍生的永生化和原发性成肌细胞中对Dux4和Dux4-Downstream基因表达的稳健和剂量抑制，无论D4Z4重复序列的数量如何，并且表现出抗iapoptication Asspase 3 Inge caspase 3 ige。从机械上讲，Epi-321显示了D4Z4靶基因座的重新甲基化，从而导致DUX4表达抑制。此外，在人源化FSHD小鼠模型中对Epi-321的体内评估显示，在mRNA和蛋白质水平上对Dux4-Pathway的剂量依赖性抑制作用，以及肌肉组织中的抗凋亡活性。此外，使用FSHD患者衍生的永生化的成肌细胞（Epi-321）进行了3D设计的人体肌肉组织（3D EMT），从而有效地抑制了DUX4和DUX4-PATHWAY基因长达46天，并显示出肌肉缩减性的剂量依赖性，表现出了肌肉缩减的显着改善，表现出受肌肉的增长和Teteratient poptertic posteatial posteat posteat teteat teteat awteat aTteat aTteat aTeat eateat aTeat酸味。
基因编辑针对DUX4聚腺苷酸化信号
摘要：Facioscapulohumeral营养不良（FSHD，OMIM：158900，158901）是成年人中最常见的Dys-Tropherphy，到目前为止，还没有治疗。已经表征了疾病的不同基因座，它们都导致Dux4蛋白的异常表达，这会损害肌肉的功能，最终导致细胞死亡。在这里，我们使用基因编辑来试图通过靶向其poly（a）序列永久关闭Dux4表达。我们在FSHD成肌细胞上使用了类似转录激活剂样效应子核酸酶（TALEN）和CRISPR-CAS9核酸酶。测序了150多个Topo克隆，仅观察到4％的indels。重要的是，在其中2个中，Dux4 poly（a）信号在基因组水平上被消除，但由于使用了非典型上游poly（a）信号序列，仍会产生DUX4 mRNA。这些实验表明，在基因组水平上靶向DUX4 PA可能不是FSHD治疗的适当基因编辑策略。
2024 ISEK虚拟国会抽象程序
背景和目的：肌肉的机械行为决定了关节功能和人类运动。表征肌肉能力和体内主动力产生的长度范围对于监测肌肉变化至关重要。超声剪切波弹性图（SWE）通过测量组织内的剪切波传播速度来评估局部机械性能，以骨骼肌力学中的一种有希望的非侵入性方法出现[例如。1]。在这项研究中，我们探讨了SWE在检测与年龄有关的肌肉变化和疾病引起的肌肉变化方面的潜力，从而有助于对肌肉行为的全面理解。METHODS Biceps brachii muscle (BB) of healthy young (n=14; age: 28.1±5.1 years) [2] and older individuals (n=14;68.7±5.1 years) [3], and patients with myasthenia gravis (MG) (n=11; 47.6±15.7 years) [4] and facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) （n = 8; 42.1±14.0年）在五个肘角的休息和等轴测收缩过程中进行了研究。SWE，肌电图和关节力矩。导致被动条件（图1a），与年轻组相比，老年和MG组的BB弹性模量明显更高（例如老年组的最高可达52.6％）[3,4]。但是，FSHD组没有显着差异。在被动弹性模量与肘部角曲线的指数特征中观察到了实质性变化，这是由于老化和MG引起的。1b）。要利用这些信息作为肌肉力量的指数，必须为健康和患病状况开发肌肉模型。在活动状态下，与年轻人相比，在产生肘部矩时，年龄较大（25.1％），mg（26.5％）和FSHD（15.8％）组略有弱，但产生肘部矩的较弱。与年轻人组相比，在25％MVC时从较旧（20.3％）和FSHD（20.4％）组中测量的BB弹性模量显着降低，而MG组在75％MVC时降低了8.9％（图结论我们的发现表明，SWE能够检测BB肌肉力学的变化，有望在各种环境中监测这些变化，例如在MG的静止或高级活动中评估不同关节位置的肌肉，或在社区环境中评估老化和FSHD的衰老活动。虽然从SWE测量中得出的肌肉的被动和主动行为为理解肌肉适应的见解提供了见解，但它并没有阐明基本机制。此外，这些模型的验证将是向前迈出的至关重要的一步。将进一步探索这些方面，为该领域的未来研究奠定了基础。参考[1] Nordez A.＆amp; Hug F. J Appl Physiol 108（5），1389-1394，2010 [2] Zimmer M.等，J。Mech.Behav。生物疾病。垫子。137：105543，2023 [3] Ates F.等，《自然科学报告》，13（1）：20062，2023 [4] Zimmer M.等，诊断，13（6），1108，20233ACKNOWLEDGMENTS BMBFTHENTHACKNOWLEDGMENTS THE BMBF-联邦教育部