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我们在 FSHD 中处于什么位置以及我们是如何到达这里的？
FDA（2R01FD006071）、CDC（1U01DD001242）、强直性肌营养不良症基金会、肌肉萎缩症协会、钙蛋白酶 3 治疗联盟、Fulcrum、AMO Pharma、Sarepta、Dyne、Vertex、Edgewise、Novartis、ML Bio、辉瑞 • 顾问/顾问委员会：Sarepta、AskBio、Acceleron、
losmapimod，p38α/βMAPK抑制剂，用于对FSHD患者的潜在治疗
本演示文稿在1995年的《私人证券诉讼改革法案》中包含“前瞻性陈述”，其中涉及实质性风险和不确定性，包括有关公司候选产品的发展状况的陈述，公司产品候选人的潜在优势和治疗潜力，计划与监管机构的计划会议以及临床临床审查数据的可用性。本新闻稿中包含的所有声明，除了历史事实的陈述外，包括有关公司战略，未来运营，未来财务状况，前景，计划和管理目标的陈述，都是前瞻性陈述。单词“预期”，“相信”，“继续”，“可以”，“估计”，“期望”，“预期”，“打算”，“五月”，“计划”，“计划”，“潜在”，“预测”，“项目”，“项目”，“应该”，“目标”，“意志”，“意志”，“意志”和类似的表达方式，并不打算识别出远见的陈述，全部识别这些概述的陈述，这些陈述都包含这些识别的单词。任何前瞻性陈述均基于管理层对未来事件的当前期望，并受到许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述中所提出的或暗示的陈述具有物质上和不利的差异。讨论其他风险和不确定性以及其他重要因素，其中任何一个可能导致公司的实际结果与前瞻性陈述中包含的结果有所不同，请参见“风险因素”部分，以及对公司最近与证券交易委员会提交的潜在风险，不确定性和其他重要因素的讨论。这些风险和不确定性包括但不限于与Fulcrum获得和维持FDA和其他监管机构必要批准的能力相关的风险；继续在临床试验中推进其候选产品；对预期的时间表或根本启动和注册临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人数和/或市场；在临床前研究和/或Losmapimod及其其他候选产品的临床前研究和/或较早的临床试验中发现的阳性结果；获得，维护或保护与其产品候选人有关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。此外，本新闻稿中包含的前瞻性陈述代表了本人截至此日期的观点，不应依靠代表公司的观点，截至此日期之后的任何日期。公司预计随后的事件和发展将导致公司的观点改变。但是，尽管公司可以选择在将来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确否认了任何这样做的义务。
losmapimod，一种p38小分子抑制剂，有选择地抑制dux4程序，而没有负面影响FSHD
•FSHD是由D4Z4基因座失去抑制作用引起的，导致骨骼肌中异常DUX4表达，基因表达编程改变和肌肉纤维死亡。•使用优化的MyoTube培养条件，我们将p38 MAPK确定为DUX4表达的关键调节剂。•我们观察到，用p38α/β抑制剂losmapimod治疗导致FSHD患者衍生的肌管中DUX4表达，活性和细胞死亡的降低，对肌发生的影响很小。•RNA-seq研究表明，用Losmapimod处理后，只有少数基因被差异表达，其中约有90％是DUX4的靶标，对肌原编程的主要驱动因素没有负面影响。•体外发现突出了洛斯马皮莫德对FSHD治疗的潜力，这种疾病今天没有批准的疗法。
Epi-321-A-Novel-epbepenetic-Gene-gene-for-fshd- ...
我们的临时性研究表明，Epi-321的给药可在十种不同的FSHD患者衍生的患者衍生的永生化和原发性成肌细胞中对Dux4和Dux4-Downstream基因表达的稳健和剂量抑制，无论D4Z4重复序列的数量如何，并且表现出抗iapoptication Asspase 3 Inge caspase 3 ige。从机械上讲，Epi-321显示了D4Z4靶基因座的重新甲基化，从而导致DUX4表达抑制。此外，在人源化FSHD小鼠模型中对Epi-321的体内评估显示，在mRNA和蛋白质水平上对Dux4-Pathway的剂量依赖性抑制作用，以及肌肉组织中的抗凋亡活性。此外，使用FSHD患者衍生的永生化的成肌细胞（Epi-321）进行了3D设计的人体肌肉组织（3D EMT），从而有效地抑制了DUX4和DUX4-PATHWAY基因长达46天，并显示出肌肉缩减性的剂量依赖性，表现出了肌肉缩减的显着改善，表现出受肌肉的增长和Teteratient poptertic posteatial posteat posteat teteat teteat awteat aTteat aTteat aTeat eateat aTeat酸味。
FSHD 101 和加拿大研究概况
Lawrence Korngut 医学博士 • 神经病学家，在临床试验执行和设计方面拥有丰富的经验，在其职业生涯中参与了 90 多项试验 • 专门设计临床开发计划/开展针对不同肌肉和神经疾病新疗法的临床试验 • 在同行评审期刊上发表了 60 多项出版物，并为众多制药公司提供临床开发过程的建议，从临床前到监管和卫生技术评估 • 加拿大卫生部和加拿大药品和卫生技术局 (CADTH) 的专家评审小组成员 • 协助 SOLVE FSHD，该组织专注于开发、验证和临床评估生物标志物，这些生物标志物可预测 FSHD 临床试验的临床意义结果指标
开发小分子 Losmapimod 来调节基因表达，治疗 FSHD 的根本原因
• 使用专有探针库确定目标 • Fulcrum 产品引擎将 p38α (MAPK) 确定为 DUX4 表达的关键调节器 • 使用基因组学和化学基因组学工具在多个细胞中验证 p38α (MAPK) • 确定可降低 DUX4 表达的化合物 • 使用患者来源的肌管建模疾病 • 第 1 阶段：临床安全性、耐受性、剂量 (PK) • 第 2 阶段：临床概念验证 • 第 3 阶段：临床益处确认