XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemG12D
用KRASG12D或KRASG12V突变的AMHR2-CRE小鼠中妇科肿瘤发展的差异
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管，子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12D/ +（G12D小鼠）的小鼠具有异常的卵泡结构，并在18周内开发了低级浆液卵巢癌，其渗透率为100％。相比之下，具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12V/ +（G12V小鼠）的小鼠具有正常的卵泡结构，其中约90％的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
KRAS G12D突变的实体瘤
• ≥18 years of age with locally advanced or metastatic solid tumor of any tissue origin with KRAS G12D mutation • Disease progression on prior standard treatment, intolerance of or ineligibility for standard treatment, or no available standard treatment to improve disease outcome • Parts 1a and 1d: histologically or cytologically confirmed malignant solid tumor of any tissue origin • Part 1b: diagnosis of PDAC, CRC, NSCLC,或其他晚期实体瘤，而不是先前疾病组的一部分•第1C部分：确认的PDAC，CRC或NSCLC•第2A部分和2B部分： - 西妥昔单抗组合：PDAC或CRC- retifanlimab-DLWR的诊断：PDAC，CRC，CRC，CRC，或NSCLC，或NSCLC
体内细胞活性历史的快速生化标记
k-ras是人类癌症中最常见的癌基因。最近认可的非小细胞肺癌药物sotorasib和Adagrasib共价捕获K-Ras-G12c突变中获得的半胱氨酸，并将其锁定在信号不足的状态下。然而，由于缺乏天冬氨酸靶向化学性质，胰腺导管腺癌中最常见的K-RAS突变的共价抑制尤其是胰腺导管腺癌中尤为普遍的抑制作用。在这里，我们提出了一组基于马洛酮的电力，它们将环应力利用在突变体天冬氨酸的交叉链接K-RAS-G12D中形成稳定的共价复合物。从X射线晶体学的结构见解以及对电力攻击的立体电信需求的开发，允许开发取代的麦洛乳酮，可抵抗水性缓冲液的攻击，但与GDP和GTP状态中K-RAS的天冬氨酸-12迅速交叉链接。GTP状态靶向允许对下游信号传导有效抑制，并在小鼠体外对K-RAS-G12D驱动的癌细胞增殖的选择性抑制。
INCB161734：一种新颖，有效和口服的可生物可利用KRAS G12D选择性抑制剂在KRAS G12D突变肿瘤中表现出抗肿瘤活性
INCB161734与具有皮摩尔亲和力（K D）的开关II袋中的G12D突变体的GDP和GTP形式结合，并且对野生型（WT）KRAS的选择性> 80倍。INCB161734在无细胞测定中（IC 50 <3 nm）中有效抑制SOS1依赖性GDP/GTP交换活性，并且对G12D与WT KRAS的选择性> 40倍。此外，使用G12D突变体与WT癌症衍生的细胞系，在各种细胞测定中，INCB161734在WT中表现出高于WT的高选择性。INCB161734有效抑制ERK磷酸化（KRAS活性的相关性），在7个小鼠G12D细胞系中，平均IC 50中的平均IC 50中的14.3 nm（范围：1.9-45.2 nm）；在14 wt细胞系中，在1μM（最大测试浓度）下观察到平均21.5％的抑制作用。同样，INCB161734抑制G12D突变细胞系的增殖，平均IC 50中的154 nm中的IC 50（范围：8.3-318 nm）横跨相同的7人G12D细胞系；在相同的14 wt细胞系中，在1μm处观察到<30％的抑制作用（平均13％）。用INCB161734处理在PDAC细胞系（G12D HPAC）中诱导caspase 3/7裂解，EC 50 <100 nm； WT细胞系中的caspase 3/7切割（NCI-H838）未以高达5μm的剂量诱导。此外，INCB161734在G12D HPAC细胞系中诱导细胞周期停滞（S期抑制），IC 50 12.8 nm； WT NCI-H838细胞系中的S期抑制仅以更高的剂量发生（IC 50>3.3μm）。
西妥昔单抗增强了MRTX1133（一种新型的Krasg12d抑制剂）在结直肠癌治疗中的功效
摘要。背景/目标：Kirsten大鼠肉瘤病毒性癌基因同源物（KRAS）数十年来一直不受限制。KRAS主要用于评估抗皮肤生长因子受体（EGFR）抗体药物的适用性。但是，最近出现了各种KRAS抑制剂。不幸的是，KRAS抑制剂尚未有效抵抗大肠癌。因此，本研究旨在确定MRTX1133（一种新型的KRAS G12D抑制剂）与抗EGFR抗体Cetuximab对信号转导和细胞增殖的影响。材料和方法：使用KRAS G12D突变的LS513和KRAS野生型Caco-2人结肠癌细胞系。使用逆转录病毒将KRAS G12D突变稳定地转导至CACO-2细胞中。我们使用CCK-8测定法评估了药物的作用，并使用Western印迹评估了与MAPK途径相关的蛋白质的活性。结果：我们证明了MRTX1133的给药，一种新型的Kras G12d
RAF/MEK 钳制 avutometinib (VS-6766) 通过垂直抑制 RAS、RAF 和 MEK 增强 KRAS G12C 和 G12D 抑制剂的抗肿瘤功效
KRAS G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 KRAS 突变 (约 13%) (1)。尽管 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci) sotorasib 和 adagrasib 已证明对 KRAS G 1 2C NSCLC 患者具有抗肿瘤活性 (2, 3) 并且现已获得 FDA 批准，但同时靶向 MAPK 通路中的多个节点可能对更深层次和更持久的反应最有利 (4, 5)。此外，MAPK 通路中的获得性突变在 G12Ci 进展时在临床上发生 (6-8)，并且 MAPK 通路抑制已被证明可以激活平行补偿通路，包括粘着斑激酶 (FAK) 作为适应性耐药机制 (9, 10)，共同支持临床联合用药的必要性。基于 G12Ci 的临床成功，目前正在开发几种 KRAS G12D 抑制剂 (G12Di)，因为 G12D 是胰腺癌 (~ 28%) 和结直肠癌 (~ 11%) 中最常见的 KRAS 突变 (1)。
Asp12 的应变释放烷基化可实现突变体选择性 GTP 状态靶向 K-Ras（G12D）
K-Ras 是人类癌症中最常见的突变致癌基因，但直到最近，直接针对 K-Ras 突变体的小分子靶向治疗大多未取得成功。在 Switch-II 下发现具有共价半胱氨酸交联分子的变构口袋，这为开发靶向疗法提供了可能，这种疗法可以选择性地与 K-Ras(G12C) 突变中反应性极强的获得性半胱氨酸结合，而不会影响野生型蛋白质。Sotorasib 和 adagrasib 是两种先进的 Switch-II Pocket 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗 K-Ras(G12C) 驱动的非小细胞肺癌。然而，最常见的 K-Ras 突变 G12D（尤其常见于胰腺导管腺癌）由于体细胞天冬氨酸残基的亲核性较差，因此共价药物无法靶向该突变。这里我们介绍了一组基于马来酸内酯的亲电试剂，它们利用环张力将 K-Ras(G12D) 与突变天冬氨酸交联，形成稳定的共价复合物。通过 X 射线晶体学的结构洞察和对亲电试剂攻击的立体电子要求的利用，开发出了一种取代的马来酸内酯，它能抵抗水性缓冲液的攻击，但能与 GDP 和 GTP 状态下的 K-Ras 的天冬氨酸-12 迅速交联。信号传导能力强的 GTP 状态靶向可以有效抑制下游信号传导和携带 K-Ras(G12D) 突变的癌细胞的增殖，以及小鼠细胞系衍生异种移植瘤的肿瘤生长。我们的研究结果表明，共价抑制剂的设计合理，可以靶向 K-Ras(G12D) 中非催化羧酸侧链，而这种侧链一直受到传统药物发现工作的阻碍。
致癌krasg12d特异性非共价小...
1 1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：1，德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦2 Feinberg医学院和凯洛格管理学院，西北大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥3牵引力平台，治疗平台，Therapeutics Discovery Discoveript德克萨斯州休斯顿5号转化分子病理系，谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心，德克萨斯大学医学博士学位安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，6 6突破癌症，马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥，分子和蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学MD Anderson Center of Tex 7德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院 *联合首先作者＃共同对应作者：Raghu Kalluri，医学博士，博士电子邮件：rkalluri@mdanderson.org Timothy P. Heffernan，博士电子邮件：
外泌体介导的 CRISPR/Cas9 递送靶向胰腺癌中的致癌基因 KrasG12D
CRISPR/Cas9 是一种很有前途的基因编辑技术。迄今为止，CRISPR/Cas9 的细胞内递送载体受到免疫原性、包装能力受限和耐受性低等问题的限制。在此，我们报告了一种基于工程化外泌体的 CRISPR/Cas9 替代非病毒递送系统。我们表明，非自体外泌体可以通过常用的转染试剂包裹 CRISPR/Cas9 质粒 DNA，并可以递送到受体癌细胞中以诱导靶向基因缺失。作为原理证明，我们证明装载有 CRISPR/Cas9 的外泌体可以靶向胰腺癌细胞中的突变 Kras G12D 致癌等位基因，以抑制增殖并抑制胰腺癌同源皮下和原位模型中的肿瘤生长。因此，外泌体可能是一种很有前途的 CRISPR/Cas9 基因编辑递送平台，可用于靶向治疗。