k-ras是人类癌症中最常见的癌基因。最近认可的非小细胞肺癌药物sotorasib和Adagrasib共价捕获K-Ras-G12c突变中获得的半胱氨酸，并将其锁定在信号不足的状态下。然而，由于缺乏天冬氨酸靶向化学性质，胰腺导管腺癌中最常见的K-RAS突变的共价抑制尤其是胰腺导管腺癌中尤为普遍的抑制作用。在这里，我们提出了一组基于马洛酮的电力，它们将环应力利用在突变体天冬氨酸的交叉链接K-RAS-G12D中形成稳定的共价复合物。从X射线晶体学的结构见解以及对电力攻击的立体电信需求的开发，允许开发取代的麦洛乳酮，可抵抗水性缓冲液的攻击，但与GDP和GTP状态中K-RAS的天冬氨酸-12迅速交叉链接。GTP状态靶向允许对下游信号传导有效抑制，并在小鼠体外对K-RAS-G12D驱动的癌细胞增殖的选择性抑制。