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共价药物发现的最新进展
摘要：α-葡萄糖苷酶（AGS）抑制剂被认为是管理2型糖尿病（T2DM）的理想目标，因为它们可以通过延迟碳水化合物的消化并减少单糖的吸收来维持可接受的血糖水平。在我们从天然来源的采矿Ag抑制剂中努力的过程中，两个红树林衍生的放线菌的培养汤WHUA03267和链霉菌sp。WHUA03072对AGS表现出明显的抑制活性。A subsequent chemical investigation into the two extracts furnished 28 secondary metabolites that were identified by spectroscopic methods as two previously undescribed linear polyketides 1 – 2 , four benzenoid ansamycins 3 – 6 , fourteen cyclodipeptides 7 – 18 , one prenylated indole derivative 19 , two fusicoccane-type diterpenoids 20 – 21 , two羟氨酸铁载体22 - 23，其他五五个24 - 28。在所有分离株中，第一次从放线菌获得了11和24，而以前从未有20-21个以前发生在海洋衍生的微生物中。在体外AG抑制性测定中，化合物3、8、9、11、14、16和17在中度活性上表现出效果，IC 50值在35.76±0.40至164.5±15.5 µm之间，与Acarbose相比（IC 50 = 422.3±8.4 µm）。第一次报告了3、9、14、16和17的AG抑制活性。特别是，自溶（3）代表了据报道具有AGS抑制活性的第一个Ansamycin衍生物。动力学分析和分子对接，以分别确定这些抑制剂的抑制类型和结合模式。在MTT分析中，3、8、9、11、14、16和17对人正常肝细胞（LO2）细胞没有明显的细胞毒性，这表明这些AG抑制剂的安全性令人满意。
2023-10-19-共价抑制剂-cas4.pdf
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共价蛋白激酶抑制剂的最新进展
1.1 共价抑制剂 大多数小分子药物通过与疾病相关靶标可逆、非共价结合实现其生物学效应。相反，药物化学家在很大程度上避免设计共价药物，这种药物通过化学反应与靶蛋白形成共价键。[1] 这是因为人们担心它们可能具有不加区分的反应性，怀疑会引发脱靶效应和特异药物反应。事实上，如果药物具有共价机制，它通常是偶然发现的。成功的共价药物就是例证，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或血小板凝集抑制剂氯吡格雷。[2] 然而，最近，精心设计的共价药物被证明可以与靶蛋白形成共价键。
被忽视疾病的共价抑制剂
摘要：被忽视的疾病主要发生在世界热带地区，对贫困人口构成重大挑战。目前，有 20 种疾病被视为被忽视的疾病，这些疾病极大地影响了受影响人群的健康，并导致难以控制的社会和经济后果。不幸的是，对于大多数这些疾病，几乎没有或根本没有药物可用于患者治疗，而现有的少数药物往往缺乏足够的安全性和有效性。因此，迫切需要发现和设计新药来治疗这些被忽视的疾病。这需要确定不同的目标和相互作用进行研究。近年来，人们越来越关注酶共价抑制剂作为被忽视疾病的潜在治疗方法的研究。在这篇评论中，我们将探讨这些抑制剂如何用于治疗非洲人类锥虫病、恰加斯病和疟疾的例子，重点介绍迄今为止最有希望的一些结果。最终，本评论旨在激励药物化学家致力于开发这些被忽视的疾病的新候选药物，并鼓励对该领域的研究进行更多的投资。
共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
基于片段的共价配体发现
受最近批准用于癌症治疗的共价激酶抑制剂 (TKI) 的启发，共价探针和药物的开发经历了一场复兴，现在吸引了工业界和学术界的浓厚兴趣，包括针对 EGFR 的抑制剂：阿法替尼 (Gilotrif) 和奥希替尼 (Tagrisso) 或 BTK：阿卡替尼 (Calquence) 和伊布替尼 (Imbruvica)。1–4 与暂时靶向保守底物和/或变构结合位点的非共价小分子不同，共价抑制剂通常在效力、选择性、药代动力学和药效学方面表现出差异化的药理学，因为它们能够与靶蛋白形成不可逆的共价键。 5,6 尽管有这些优点，许多人仍然对共价抑制剂持怀疑态度，因为它们会产生能够引发特异性免疫反应和过敏/超敏反应的蛋白质加合物。7,8 从历史上看，共价药物的发现