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共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
共价药物发现的进展
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