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国金证券-医药健康行业研究：技术升级赋能行业应用，AI+医药健康发展有望提速-230505.pdf
DeepMind 团队于2020 年12 月发布的一种人工智能蛋白质结构预测算法AlphaFold2，被 认为具有人工智能领域里程碑性意义，解决了生物学界长达50 年的蛋白质空间结构预测 难题，改变了此前几乎只能使用X 射线晶体学和冷冻电子显微镜等实验技术确定蛋白质结 构的现状。它的原理基于最先进的深度学习算法以及进化中蛋白质结构的守恒。它使用了 大量的蛋白质序列和结构数据进行训练（如MGnify 和UniRef90 数据库、 BFD 数据库）， 并 使用了一个新的深度神经网络构架，该网络被训练为通过利用同源蛋白质和多序列比 对的信息从氨基酸序列生成蛋白质结构。 DeepMind 公司与欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI） 的合作团队已经使用AlphaFold2 成功预测出超过100 万个物种的2.14 亿个蛋白质结构， 几乎涵盖了地球上所有已知蛋白质。这一成果标志着AlphaFold2 在结构生物学领域的突 破，因为这些预测结果中有大约35%的结构具有高精度，达到了实验手段获取的结构精度， 而大约80%的结构可靠性足以用于多项后续分析。这将有助于深入理解蛋白质的结构和功 能，为生命科学领域的研究提供更多的线索和解决方案。 AlphaFold2 应用范围广泛，未来 可能被应用于结构生物学、药物发现、蛋白质设计、靶点预测、蛋白质功能预测、蛋白质 -蛋白质相互作用、生物学作用机制等。
蛋白质
在Pichia Pastoris中均拟定了Bjerkandera adusta菌株UAMH 8258 8258编码碳水化合物酯酶（指定为baces I）的新基因。该基因具有1410 bp的开放式阅读框，编码了470个氨基酸残基的多肽，前18个用作分泌信号肽。同源性和系统发育分析表明，Bacesi属于碳水化酯酶家族4。蛋白质和正常模式分析的三维模型揭示了可能与酯酶活性相关的活性位点的呼吸模式。此外，该酶的总体负静电电位表明它会降解中性底物，并且不会作用于诸如肽 - 甘氨酸或P-硝基苯酚衍生物等阴性底物上。酶在2-乙酸乙酸萘酯上显示出1.118 U mg 2 1蛋白的特异性活性。从静电势数据提出的P-亚硝基苯酚衍生物上未检测到活性。通过测量包括多种底物的乙酸释放，包括燕麦Xylan，虾壳壳蛋白，N-乙酰葡萄糖胺和天然底物，如甘蔗和糖甘蔗和草等天然底物，确认了重组Bacesi的脱乙酰化活性。这使得蛋白质对生物纤维生产行业的蛋白质非常有趣，从木质纤维素材料和壳蛋白产生壳聚糖。
针对癌症中的蛋白质 - 蛋白质相互作用
因突变或翻译后修饰 (PTM) 而产生的替代蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)，称为表型转换 (PS)，对于替代致病信号的传递至关重要，在癌症中尤其重要。近年来，PPI 已成为合理药物设计的有希望的靶标，主要是因为它们的高特异性有助于靶向与疾病相关的信号通路。然而，在分子水平上存在障碍，这些障碍源于相互作用界面的性质以及小分子药物与多个裂隙表面相互作用的倾向。难以识别可作为激活剂或抑制剂来抵消突变的生物学效应的小分子，这引发了以前从未遇到过的问题。例如，小分子可以紧密结合，但可能不能作为药物或结合到多个位点（相互作用混乱）。另一个原因是蛋白质表面没有明显的裂隙；如果存在口袋，它可能太小，或者其几何形状可能阻碍结合。 PS 源自致癌（替代）信号传导，可导致耐药性并构成肿瘤系统稳定性的基础。本综述研究了与靶向药物设计和开发相关的 PPI 界面特性。此外，还讨论了用作药物的三种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 之间的相互作用。最后，通过计算机模拟确定了其中一种药物的潜在新靶点。
对秀丽隐杆线虫蛋白质蛋白质的全面调查...
抽象的Argonaute（AGO）蛋白与小RNA相关，以指导其效应子在互补的转录本上。线虫秀丽隐杆线虫含有扩展的19个功能AGO蛋白质，其中许多尚未充分表征。在这项工作中，我们使用CRISPR-CAS9基因组编辑进行系统地分析了每一个秀丽隐杆线虫，以介绍GFP :: 3xflag标签。我们已经表征了整个发育过程中AGO的表达模式，鉴定了小的RNA结合补充，并确定了AGO丢失对小RNA种群和发育表型的影响。我们的分析表明将AGO的亚集分层分为不同的调节模块，并且数据的整合使我们发现了由于AGO损失而导致的新型应激诱导的生育能力和病原体反应表型。
蛋白质 - 蛋白质结合：酪氨酸提供
蛋白质 - 肽和蛋白质 - 蛋白结合物的合成可能很棘手，这是由于带来化学选择性和现场挑战的蛋白质中的多样化化学功能。2生物正交化学的使用已成功克服了其中的一些挑战，但通常需要冗长的合成才能掺入不自然的氨基酸。同时，使用天然蛋白质功能的使用通常仅限于N-或C-termini，或者导致非选择性标记亲核残基（例如半胱氨酸或赖氨酸）。由于这些原因，人们非常有兴趣扩展允许仔细阐述蛋白质体系结构的方法的工具箱。在他们在ACS Central Science发表的最新作品中，由Francis，Doudna和Fellman领导的团队描述了一种耦合两种生物分子的方法，分别含有酪氨酸和半胱氨酸残留物。酶酪氨酸酶用于将暴露于溶剂的酪氨酸残基氧化为正质酮弹性基团。该组随后与硫醇轴承成分反应，从而导致两种底物之间形成新的共价键（图1）。这建立在团队以前在利用原位形成的奎因酮功能的经验上
蛋白质 - 蛋白质相互作用界面的多重映射
*这些作者对这项工作的贡献同样贡献：jingxuan he（juh709@psu.edu），ling-nan zou（lxz7@psu.edu）摘要我们描述了通过sp绘制的肽映射的肽映射，这是一个替代性c（sparc-map），一个方法可以识别两个互动互动的互动蛋白。我们的方法基于细菌宿主内的体内亲和力选择，并使用高吞吐量DNA测序结果来推断蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）接口的位置。SPARC-MAP仅使用常规微生物技术，而不依赖专门的仪器或重新建立蛋白质复合物的体外；它可以调节以检测PPI在广泛的亲和力上。它可以多路复用以并联探测多个PPI。它的非特异性背景可以精确测量，从而使PPI的敏感检测能够检测。使用SPARC-MAP，我们在（p21-PCNA复合物中恢复已知接口。我们还使用SPARC-MAP来探测嘌呤体，这是六种嘌呤生物合成酶的弱结合的复合物，在那里尚无PPI接口。在那里，我们确定满足底物渠道结构要求的接口；我们还确定了参与多种不同相互作用的蛋白质表面，我们使用现场人体细胞中特定于位点的光叠链链接来验证。最后，我们表明SPARC-MAP结果可以对基于机器学习的结构预测对输出施加严格的约束。
蛋白质的政治
致谢 本报告的概念化、开发和起草由主要作者 Philip Howard 和 IPES-Food 主任 Nick Jacobs 和 Chantal Clément 监督，Paul Uys 和 Francesco Ajena 也对报告的概念化做出了重要贡献。 本报告是在 IPES-Food 整个小组的支持下制定的，包括 Molly Anderson、Jennifer Clapp、Emile Frison、Melissa Leach、Lim Li Ching、Desmond McNeill、Maryam Rahmanian、Cecilia Rocha 和 Raj Patel 在工作组讨论和审查阶段所做的宝贵贡献。 研究得到了 Marina Yamaoka、Julia Laforge、Amber Clarke 和 Nicole Pita 的大力支持。Abby Bennett、Tara Garnett、Chris Gee、Richard Giles、Anne Mottet、Urvashi Rangan 以及欧盟食品政策联盟成员对报告材料提供了宝贵的外部评论和反馈。报告的设计和制作由 Chantal Clément 和 Robbie Blake 负责，平面设计由 Hearts & Minds 负责。感谢所有这些贡献者的远见和奉献。