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ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白是一个庞大的、系统发育保守的基因家族，具有广泛的生理和病理相关性。目前，囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 是唯一被批准药物靶向的 ABC 转运蛋白。这些针对 CFTR 的药物化合物可以直接解决驱动 CF 的潜在遗传缺陷，并重建氯离子转运，从而显著改善肺功能。对这些变革性 CF 疗法的分子作用机制 (MoA) 的深入了解表明 ABC 家族作为治疗靶点的潜力更大，为开发用于治疗人类疾病的新型一流药物打开了大门。在 Rectify，我们已经建立了一种基于类别的药物发现方法，利用对 ABC 转运蛋白超家族的了解来推动新型类药物分子的鉴定。在这里，我们描述了我们的发现平台的组件，并说明了如何应用这些组件来识别正功能调节剂 (PFM) 并确定 ABC-T 蛋白质组中关键靶标的药物可行性。这些支持性发现工具包括一个定制合成的专有化合物库 (RectifyER)，该库是根据先前显示可增强 ABC 转运蛋白表达、运输和运输功能的化学基序设计的。RectifyER 库以及大型多样性库使用一种多功能、高通量筛选方法进行筛选，该方法可以快速应用于任何 ABC 转运蛋白靶标，包括野生型转运蛋白以及携带关键患者突变的转运蛋白。另外一套检测方法表征了药物对转运蛋白功能的影响以及药物作用机理。还建立了低温电子显微镜基因到结构管道，以近乎实时地生成关键配体复合物的高分辨率结构，以推动支架优先级排序和化学设计。最后，开发预测性转化模型（包括细胞和动物模型）对于项目推进和开发候选药物的选择至关重要。我们将提供来自多个 ABC 转运蛋白药物发现项目的示例，主要关注尚未满足需求的罕见单基因 ABC 转运蛋白疾病。
基于类别的药物发现方法
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