XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemGTP
GTP案例研究报告
地热培训始于萨尔瓦多，约会至2006年和2007年。决策者的第一个研讨会于2006年举行，中美洲和冰岛的各种专家参加了该研讨会。在该研讨会期间，决定组织认真的简短培训课程。这些培训课程中的第一个于2007年举行。从那时起，萨尔瓦多在2006 - 2023年期间有13个短期课程，达到了682名参与者2。除了简短的课程外，GTP还与该国的当地合作伙伴合作组织了专业的，更长的地热文凭课程，其中首次是由埃尔·萨尔瓦多大学（El Salvador）在意大利ODA的支持下于2010年组织的。随后在2012年重复了文凭课程，并从第一门课程中剩下资金。北欧发展基金（NDF）和美洲开发银行（IADB）提供了额外的资金，以支持2013 - 2015年的文凭计划，并在萨尔瓦多实体（Consejo Nacional deEnergía（CNE））和国有国家拥有的地热公司Lageo的萨尔瓦多实体提供了技术援助。GTP在最初的两年中评估了该计划的有效性，并通过在2013 - 2015年之前参加学术委员会继续提供建议。在此期间，每次文凭会议保留了10项萨尔瓦多人的奖学金，10位来自
GTP信号传导将代谢，DNA修复以及对遗传毒性应激的反应
Wehua Zhou 1*，Zitong Zhao 1,2，Angelica Lin 1，John Yang J. Scott 1，Ayesha U. Kothory 1，Yangyang Yoo 6，Erik R. Peterson 1，Navyateja Corimerla 1，Christian K. Werner 1，Jessica Laang 1，Johnna Jabson 1，Johnna Jabson 1，Sraviya Palasa 1，Sraviya Palasa 1，Alexor 1，Alexor 1，Srava，Srava，American L. Alexra M. M. M. Elaymy 1，Sean P. Ferris 7，Shuang G. 1，Costas A. Lyssiotic 13，Marc Peters-Golden 5，Yatrik M. Shah 4，Daniel R. Wahl 1,14*Wehua Zhou 1*，Zitong Zhao 1,2，Angelica Lin 1，John Yang J. Scott 1，Ayesha U. Kothory 1，Yangyang Yoo 6，Erik R. Peterson 1，Navyateja Corimerla 1，Christian K. Werner 1，Jessica Laang 1，Johnna Jabson 1，Johnna Jabson 1，Sraviya Palasa 1，Sraviya Palasa 1，Alexor 1，Alexor 1，Srava，Srava，American L. Alexra M. M. M. Elaymy 1，Sean P. Ferris 7，Shuang G. 1，Costas A. Lyssiotic 13，Marc Peters-Golden 5，Yatrik M. Shah 4，Daniel R. Wahl 1,14*
Asp12 的应变释放烷基化可实现突变体选择性 GTP 状态靶向 K-Ras（G12D）
K-Ras 是人类癌症中最常见的突变致癌基因，但直到最近，直接针对 K-Ras 突变体的小分子靶向治疗大多未取得成功。在 Switch-II 下发现具有共价半胱氨酸交联分子的变构口袋，这为开发靶向疗法提供了可能，这种疗法可以选择性地与 K-Ras(G12C) 突变中反应性极强的获得性半胱氨酸结合，而不会影响野生型蛋白质。Sotorasib 和 adagrasib 是两种先进的 Switch-II Pocket 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗 K-Ras(G12C) 驱动的非小细胞肺癌。然而，最常见的 K-Ras 突变 G12D（尤其常见于胰腺导管腺癌）由于体细胞天冬氨酸残基的亲核性较差，因此共价药物无法靶向该突变。这里我们介绍了一组基于马来酸内酯的亲电试剂，它们利用环张力将 K-Ras(G12D) 与突变天冬氨酸交联，形成稳定的共价复合物。通过 X 射线晶体学的结构洞察和对亲电试剂攻击的立体电子要求的利用，开发出了一种取代的马来酸内酯，它能抵抗水性缓冲液的攻击，但能与 GDP 和 GTP 状态下的 K-Ras 的天冬氨酸-12 迅速交联。信号传导能力强的 GTP 状态靶向可以有效抑制下游信号传导和携带 K-Ras(G12D) 突变的癌细胞的增殖，以及小鼠细胞系衍生异种移植瘤的肿瘤生长。我们的研究结果表明，共价抑制剂的设计合理，可以靶向 K-Ras(G12D) 中非催化羧酸侧链，而这种侧链一直受到传统药物发现工作的阻碍。
e202302430.full.pdf
rab6是蛋白质分泌的关键调节剂。动力蛋白适配器Bicaudal D2（BICD2）招募了电动机细胞质动力蛋白和驱动蛋白-1到Rab6 GTP阳性囊泡以进行运输；但是，尚不清楚BICD2如何识别Rab6。在这里，我们使用结构预测和诱变建立了BICD2识别Rab6 GTP的结构模型。BICD2的结合位点跨越了Rab6的两个区域，这些区域在从GDP-与GTP结合状态的过渡后发生结构变化，并重新排列了几个疏水界面残基，从而解释了活动GTP结合状态的影响增加。废除与BICD2结合的Rab6 GTP的突变也导致Rab6 GTP /BICD2在细胞中的迁移降低，从而验证了我们的模型。这些突变还严重降低了Rab6阳性囊泡在细胞中的运动性，突出了Rab6 GTP /BICD2相互作用对含有kinein-1和dynein的多运动复合物的整体运动的重要性。我们的结果为分泌和高尔基衍生的囊泡提供了洞察力，并将有助于制定由BICD2突变引起的疾病的疗法，这有选择地影响了Rab6和其他货物的影响。
分子开关控制细菌焦点粘连的组装
细胞运动普遍依赖于连接底物与细胞电机的局灶性粘附复合物（FAS）的空间调节。在细菌FAS中，冒险的滑行运动机制（AGL-GLT）在相互滑动运动蛋白（MGLA） - 瓜氨酰5'三磷酸（GTP）梯度沿细胞轴沿细胞轴沿铅杆组装。在这里，我们表明GLTJ是一种机械膜蛋白，包含胞质序列的结合MGLA-GTP和AGLZ，并募集MREB细胞骨架以启动向滞后细胞极运动。此外，MGLA-GTP结合触发相邻的GLTJ锌指域中的构象转移，从而促进了滞后极附近的MGLB募集。这提示了MGLA的GTP水解，从而导致复杂的拆卸。因此，GLTJ开关用作MGLA-GTP梯度的传感器，在空间上控制FA活性。
clasp2识别以核苷酸状态敏感方式在微管加末端暴露的小管蛋白
clasps（细胞质接头相关蛋白）是微管动力学的无处不在稳定剂，但是它们在微管加末端的分子靶标尚不清楚。使用基于DNA折纸的重建，我们表明，人类clasp2的簇在Sta-Bilized微管尖端上与末端非GTP小管形成负载键。此活性依赖于CLASP2的非常规的TOG2结构域，该结构域在转化为聚合竞争性的GTP小管蛋白时将其高亲和力与非GTP二聚体释放。CLASP2识别核苷酸特异性小管蛋白构象并稳定灾难性的非GTP微管与末端肾小管上GDP和GTP之间的交换相互交换的能力。我们提出，偶发存在的非GTP小管蛋白的TOG2依赖性稳定性代表了一种独特的分子机制，可以抑制自由组装的微管处于自由组装的微管末端的灾难，并促进持久的小管蛋白在负荷骨螺栓固定的末端，例如在射精的细胞中，例如在射电室中。
基于微管蛋白靶点的抗肿瘤药物研究进展
解聚。这种特性被称为微管的动态或动态不稳定性，主要发生在微管末端（7）。因此，这种动态不稳定性是指微管末端的解聚和生长变化。微管的动力学和特定功能主要受微管结合蛋白、微管蛋白翻译后修饰和微管蛋白亚型的调节（8,9）。其中包括微管聚合酶、微管解聚酶、乙酰化、酪氨酸化/去酪氨酸化、解聚蛋白和微管剪接蛋白（10,11）。GTP水解是调节微管动态不稳定性的能量来源。当微管蛋白添加到微管末端时，与微管蛋白结合的GTP水解为微管蛋白-GDP和无机磷酸盐Pi（12）。然后，Pi 从微管中分离出来，留下由 GDP 和微管组成的微管核心 (13)。含有微管蛋白结合 GTP 或 GDP-Pi 的微管末端对于解聚是稳定的。同时，微管蛋白-GDP 和无机磷酸盐 Pi 的释放会诱导微管蛋白分子构象的变化，从而产生微管聚合物。由此产生的聚合物是不稳定的，这会导致微管受损或缩短 (14)。由 GTP 水解驱动的微管末端构象变化为各种微管结合蛋白提供了理想的结构，以精确调节微管的动态不稳定性 (12)。
临床双KRASG12C抑制剂FMC-376 ...
KRAS G12C突变发生在大约14％的腺癌中，在0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的抗性很常见。
回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗
FMC-376 KRASG12C状态的双重抑制剂广泛...
KRAS是人类癌症中最常见的癌基因，大约25％的NSCLC发生了激活突变。，KRAS G12C大约在腺癌的14％和0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的耐药性很常见。