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针对CTNNB1突变体肝细胞癌的MMP9恢复CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并提高抗PD-1功效
抽象目标在肝细胞癌（HCC）中的功能增益（GOF）CTNNB1突变（CTNNB1 GOF）会导致明显的免疫逃脱和对抗PD-1的抗性。在这里，我们旨在研究CTNNB1 GOF HCC介导的免疫逃生的机制，并提出一种新的治疗策略，以增强HCC中的抗PD-1功效。设计RNA测序，以识别与免疫逃逸相关的CTNNB1 GOF的关键下游基因。一种体外共培养系统，鼠皮下或原位模型，有条件的基因敲除小鼠中的自发性肿瘤模型和流式细胞术在肿瘤进展和免疫逃逸中探索基质金属肽酶9（MMP9）的生物学功能。单细胞RNA测序和蛋白质组学用于深入了解MMP9的潜在机制。结果MMP9在CTNNB1 GOF HCC中显着上调。MMP9抑制了CD8 + T细胞的浸润和细胞毒性，这对于CTNNB1 GOF驱动抑制性肿瘤免疫微环境（时间）和抗PD-1耐药至关重要。从机械上讲，CTNNB1 GOF下调的Sirtuin 2（SIRT2），导致促进β-蛋白酶/赖氨酸/赖氨酸脱甲基酶4D（KDM4D）复合形成，从而促进了MMP9的转录激活。从HCC介导的Slingshot蛋白磷酸酶1（SSH1）从CD8 + T细胞中脱落的MMP9分泌，从而抑制了C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）介导的G蛋白酶受体介导的细胞内介导的G蛋白摄入受体信号传导。此外，MMP9阻断重塑了时间并增强了抗PD-1治疗在HCC中的敏感性。结论CTNNB1 GOF通过激活MMP9的分泌引起抑制时间。靶向MMP9重塑时间并增强CTNNB1 GOF HCC中的抗PD-1功效。
文章 人类 STAT3 获得功能变异导致小鼠局部 Th17 失调和皮肤炎症
STAT3 中的生殖系获得功能 (GOF) 变异会导致与早发性多发性自身免疫和免疫失调相关的先天性免疫缺陷。为了研究组织特异性免疫失调，我们使用了携带导致人类疾病的错义变异 (p.G421R) 的小鼠模型。我们观察到 STAT3 GOF 小鼠中自发性和咪喹莫特 (IMQ) 诱导的皮肤炎症与细胞内在局部 Th17 反应有关。CD4 + T 细胞足以驱动皮肤炎症，并在扩增的克隆中显示 Il22 表达增加。疾病的某些方面，包括表皮厚度增加，也需要上皮细胞中存在 STAT3 GOF。使用 JAK 抑制剂治疗可改善皮肤病，而不会影响局部 Th17 募集和细胞因子产生。这些发现共同支持了 Th17 反应参与 STAT3 GOF 中器官特异性免疫失调的发展，并表明组织中 STAT3 GOF 的存在对疾病很重要，可以通过抑制 JAK 来进行针对性治疗。
南非的社会和团结经济
因此，多年来，社会企业一直是南非佛兰德斯政府 (GoF) 发展合作计划的核心。我们的目标是帮助建立一个以人为本的经济——所有人——而不是围绕资本、利润和消费而运转的经济。2009 年，国际劳工组织和佛兰德斯政府在非洲举办了首届区域会议，探讨社会企业在应对金融危机中的作用。这导致佛兰德斯政府向各种组织提供了大量支持，包括工业发展合作组织 (IDC) 设立社会企业基金、围绕创业教育和技能发展、企业孵化器和辅导开展的项目，以及一系列研究和出版物。这些经验和教训帮助我们更好地理解了如何为社会企业创造有利环境，使其成长并创造体面的工作。
了解全球功能收益研究格局
对GOF和LOF研究的定义差异很大，但本研究的核心改变了有机体的基因组以添加或减去生物学功能。虽然科学家可以通过GOF或LOF技术来操纵任何生物体的基因组，但本报告的重点是病原体，可能引起疾病的生物。实验增加了病原体引起疾病的能力（通过增加的毒力，致病性或可传染性），将其统一分类为功能障碍研究。相反，降低病原体引起疾病能力的实验被归类为功能性研究。这两个结果相互联系； GOF和LOF研究使用相同的方法，设备和技术。此外，在许多情况下，研究人员可能无法预测实验是否会使病原体或多或少地引起疾病。
循环肿瘤DNA可以对癌症类型的可起作基因融合和重排的敏感检测
摘要◥目的：基因组重排可以产生有效的致癌驱动因素或破坏肿瘤抑制基因。本研究检查了循环肿瘤DNA（CTDNA）在不同癌症类型的循环肿瘤DNA（CTDNA）检测到的融合局势和重排的景观。实验设计：使用FoundationOneleliquid CDX（一种杂交捕获测序平台，从53,842例患者进行66例实体瘤类型的患者的LBX，该LBX被降低，该平台查询了324个与癌症相关的基因。使用粉底核定型的组织活检（TBX）利用为比较器。结果：在所有LBX中，有7,377（14％）检测到≥1个致病后脉冲。总共3,648（6.8％）LBX具有≥1个功能（GOF）致癌基因重排，而检测到4,428（8.2％）LBX的功能障碍障碍丧失。癌症类型具有较高的GOF重排率的癌症类型包括
COVID-19
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支持欧洲的安全无人机操作
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热休克蛋白 40/J 结构域蛋白家族成员对 p53 和癌症信号的调节。
摘要：热休克蛋白 (HSP) 是一种分子伴侣，可协助多种细胞活动，包括蛋白质折叠、细胞内运输、蛋白质复合物的组装或拆卸以及错误折叠或聚集蛋白质的稳定或降解。HSP40 也称为 J 结构域蛋白 (JDP)，是最大的家族，有超过 50 个成员，包含高度保守的 J 结构域，负责与 HSP70 结合并刺激 ATPase 活性作为辅助伴侣。肿瘤抑制基因 p53 (p53) 是人类癌症中最常见的突变基因，是与 HSP40/JDP 功能性相互作用的蛋白质之一。大多数 p53 突变都是错义突变，导致获得意想不到的致癌活性，称为功能获得 (GOF)，以及肿瘤抑制功能的丧失。此外，野生型 p53 (wtp53) 和突变型 p53 (mutp53) 的稳定性和水平分别对其肿瘤抑制和致癌活性至关重要。然而，wtp53 和 mutp53 的调节机制尚未完全了解。越来越多的报告表明 HSP40/JDPs 调节 wtp53 和 mutp53 的水平和/或活性。在这里，我们总结了与 HSP40/JDPs 与 p53 和癌症信号传导之间的联系相关的最新知识，以提高我们对肿瘤抑制 wtp53 和致癌 mutp53 GOF 活性调节的理解。
使用单次水下弹性 - 拉曼激光雷达
摘要：LIDAR已成为水中垂直分析光学参数的有前途的技术。单光子技术的应用使紧凑型海洋激光雷达系统的发展，促进了其在水下部署。这对于进行空气海界面上没有干扰的海洋观测至关重要。然而，同时在532 nm（βM）处于180°处的体积散射函数，而在弹性反向散发信号中，在532 nm（k m激光拉尔）处的激光雷达衰减系数仍然具有挑战性，尤其是在几何近距离信号中受到了几何形状重叠因子（GOF）的影响。为了应对这一挑战，这项工作提出了添加拉曼通道，使用单光子检测获得了拉曼反向散射的轮廓。通过用拉曼信号将弹性反向散射信号归一化，归一化信号对激光雷达衰减系数变化的敏感性大大降低。这允许将扰动方法应用于反转βM并随后获得K M LIDAR。此外，可以降低GOF和激光功率中波动对反转的影响。为了进一步提高分层水体的反转算法的准确性，提出了迭代算法。此外，由于激光雷达的光望远镜采用了一个小的光圈和狭窄的视野设计，因此K M LIDAR倾向于在532 nm处的光束衰减系数（C M）。使用Monte Carlo模拟，建立了C M和K M LIDAR之间的关系，从而允许C M衍生物来自K M LIDAR。最后，通过反演误差分析来验证该算法的可行性。通过在水箱中进行的初步实验来验证LiDAR系统的鲁棒性和算法的有效性。这些结果表明，LIDAR可以准确地介绍水的光学参数，从而有助于研究海洋中的颗粒有机碳（POC）。
人口药代动力学研究和模拟
在GOF图上以图形方式评估了最终的PK模型，包括观察到的值与个人预测或人口预测，有条件加权残差（CWRE）与时间，绝对个体的加权残差（| iWRES |）与个人预测以及CWRE的正常性测试。进行hootstrap以内部验证最终模型。原始数据集用于模拟1,000个附加数据集，每个数据集用于使用最终模型重新估算参数。中值和95％的置信区间（CI），并将其与最终模型参数估计值进行比较，以评估最终模型的鲁棒性。视觉预测检查（VPC）用于评估最终模型的预测能力。进行了1000个模拟，并比较了观察到的数据与模拟数据的第2.5，第50和97.5个百分位数。