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研究GPNMB在缺陷型巨噬细胞中的作用和调节
Title: Investigating the Role and Regulation of GPNMB in Progranulin-deficient Macrophages Authors: Drew A. Gillett 1,2,3 , Noelle K. Neighbarger 1,2,3 , Cassandra Cole 1,2,3 , Rebecca L. Wallings 1,2,3# , and Malú Gámez Tansey 1,2,3,4#* 1 Department of Neuroscience, University佛罗里达州盖恩斯维尔，佛罗里达州佛罗里达州2佛罗里达大学盖恩斯维尔大学神经退行性疾病转化研究中心3佛罗里达大学麦克奈特脑研究所，佛罗里达州盖恩斯维尔市4诺曼·菲斯维尔神经病学院，佛罗里达州盖恩斯维尔，佛罗里达州盖恩斯维尔，佛罗里达，#Conconcontibed #conconcontributed＃Concontaluted＃Concontaled *均等 *MalougámezTansey，Ph.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d. ph.d.d.d.d.d.d。 mgtansey@ufl.edu摘要
全面的表面组分析以识别和...
抑制剂尚未显示出足够的抗肿瘤活性（4）。因此，迫切需要新的治疗策略。针对细胞表面抗原的免疫疗法，例如治疗性单克隆抗体（mAb）、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞和免疫偶联物，例如抗体-药物偶联物（ADC），已在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中显示出良好的疗效（5 – 7）。几种 mAb 和 ADC 已在骨肉瘤临床试验中进行了测试（8 – 12）。尽管发现 HER2、IGF1R、GD2 和 GPNMB 在一些骨肉瘤样本中表达（13 – 15），但这些靶标的 mAb 或 ADC 在临床试验中未能表现出足够的抗肿瘤活性（8、9、11、12）。一个潜在原因可能是表面抗原的表达水平低。理想情况下，用作免疫治疗靶点的细胞表面抗原应在肿瘤上具有高表达水平，而在正常组织上表达有限（13-16）。然而，骨肉瘤的表面组尚未得到充分研究。缺乏已知的肿瘤特异性细胞表面抗原一直是未来开发骨肉瘤治疗方法的主要障碍。在当前的研究中，我们试图识别在骨肉瘤中具有治疗潜力的可靶向细胞表面抗原。我们采用高通量集成方法，使用来自骨肉瘤细胞系、患者来源的异种移植（PDX）组织和患者样本的蛋白质组学和转录组学数据来识别高置信度的骨肉瘤细胞表面抗原。我们的数据表明，MT1-MMP (MMP14)、MRC2 (uPARAP/endo180) 和 CD276 (B7-H3) 在骨肉瘤中高度表达。目前，I/II 期临床试验 (NCT03486730) 正在探索 MT1-MMP 作为治疗靶点，联合使用自行车毒素偶联物 (BTC) BT1718。BTC 由受限的双环肽组成，这些肽对靶点具有低纳摩尔亲和力，并且与 ADC 一样，旨在在肿瘤微环境中释放细胞毒性有效载荷 (17)。与 ADC 相比，BTC 具有低分子量（4.5 kDa），这能够快速穿透肿瘤并缩短全身半衰期，从而有助于最大限度地降低毒性 (18)。然而，MT1-MMP 靶向治疗之前尚未在骨肉瘤中进行过测试。
生物医学，专利路径和前景分析中的反应式纳米材料
肝细胞癌（HCC）是全球与癌症相关死亡的第三大主要原因，到2040年，全球死亡人数和诊断的数量预计将增加55％以上（Marrero等人，2018年； Rumgay等人，2022年）。目前，主要治疗方法是肝切除和肝移植。然而，治疗后复发率保持较高，肝切除和肝移植后5年复发率分别为70％和35％（Xu等，2019）。近年来，对微血管侵袭（MVI）在HCC中的作用引起了显着关注。MVI定义为侵袭肿瘤细胞进入血管内皮细胞之间的空间，包括门静脉，肝动脉和淋巴管，是术后复发和HCC患者预后不良的独立危险因素（Gouw等人，2011年）。值得注意的是，对于直径小于5 cm的孤立小型HCC病变的患者，MVI的存在显着降低了无复发的生存率（RFS）和整体存活率（OS）（Sheng等，2020; Hong et al。，2021; Xiong et al。因此，迫切需要具有预后和治疗意义的更多特异性分子生物标志物。近年来单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）技术的快速发展彻底改变了对各种病理组织中细胞异质性的理解（Ramachandran等，2019; Kuppe等，2021）。SCRNA-SEQ导致肝癌研究中的显着发现。每个亚群在肝癌微环境中起着独特的作用。研究表明，肝癌中与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）与患者的预后差密切相关，并且它们在TAM的炎症反应中鉴定了关键基因，例如SLC40A1和GPNMB（Ma等，2019; Zhang等，2019）。此外，SCRNA-SEQ已用于绘制包括T细胞和树突状细胞在内的肝癌组织中的各种免疫细胞亚群。例如，LAMP3阳性树突状细胞介导免疫抑制，而TREM2-阳性TAM抑制了CD8 + T细胞的内化为肿瘤组织（Zhang等，2019; Zheng等，2017; Tan等，2023）。尽管发现了这些发现，但缺乏对肝细胞癌中恶性细胞的表达情况的全面理解，尤其是在MVI的进展过程中，缺乏，并且它们在肿瘤中的特定作用尚不清楚。本研究研究了肝细胞癌中恶性细胞的表达纤维，系统地分类了这些细胞，并详细介绍了与MVI相关的细胞异质性以及特异性恶性亚群的分子生物学特征。一种机器学习方法用于基于恶性细胞的签名基因构建预后模型，该模型不仅增强了签名基因的预后效用，而且还鉴定了先前未报告的分子，即Marcksl1。进一步的研究表明，MARCKSL1可以通过与PTN信号网络的相互作用来促进MVI的发展。目前的发现表明，Marcksl1是肝细胞癌和MVI进展的潜在治疗靶标，对于改善治疗策略和临床结果至关重要，尤其是对于MVI患者。