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巴氏涂片检测 DNA 中的基因组不稳定性分析为高级别浆液性卵巢癌的早期诊断提供了原理验证
由于诊断较晚和缺乏早期发现的筛查方法，高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。在本文中介绍的工作中，我们研究了一项回顾性和多中心队列，该队列包含 250 份在常规妇科筛查中收集的巴氏涂片检查档案。样本采集于不同时间点（从诊断前 1 个月到 13.5 年），来自 113 名随后被诊断为 HGSOC (pre-HGSOC) 的无症状女性和 77 名健康女性。通过对巴氏涂片检查样本中的 DNA 进行低通全基因组测序，以拷贝数谱异常 (CPA) 的形式检测基因组不稳定性。从 HGSOC 前女性的巴氏涂片检查样本中提取的 DNA 的 CPA 值明显高于健康女性样本的 CPA 值。与克隆致病性 TP53 突变的纵向分析一致，该检测可在诊断前 9 年内检测到 HGSOC 的存在。这一发现证实了肿瘤细胞不断从菌毛脱落到宫颈管，为 HGSOC 的早期诊断提供了一条新途径。我们将 CPA 评分整合到 EVA（早期卵巢癌）测试中，其敏感性为 75%（95% CI，64.97 至 85.79），特异性为 96%（95% CI，88.35 至 100.00），准确率为 81%。这项原理验证研究表明，通过分析宫颈管涂片中的 DNA 基因组变异可以早期诊断 HGSOC。
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卵巢上皮癌 (OEC) 和其他器官中的其他恶性上皮肿瘤一样，是一种异质性疾病。在过去的几十年中，其分类标准已经从纯粹的组织发生学方法发展到现在的观点，其中每种主要组织学类型都与不同的癌前病变以及特定的流行病学、形态学、遗传、表观遗传和临床特征相关 [ 1 , 2 ]。目前，已确认 EOC 有五种主要组织学类型，包括高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC)、粘液性卵巢癌 (MOC)、卵巢透明细胞癌 (CCOC) 和子宫内膜样卵巢癌 (EOC) [ 3 ]。虽然 HGSOC 是最常见的组织学类型，但重要的是要记住 OEC 组织类型的频率取决于诊断的阶段。因此，根据我们自己在 RECLAMO 队列中的数据和之前报道的系列 [ 4 ]，在早期 OEC（FIGO I-IIC 期）中，HGSOC、EOC 和 CCOC 的频率相似（见图 1 和 5）。由于 HGSOC 的频率很高，因此有很多研究集中在这一特定亚型上。然而，为了优化治疗，考虑其他组织学类型的特征很重要。本综述的目的是强调最相关的组织病理学和
多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
CD24 靶向术中荧光图像引导手术可在临床前原位手术模型中改善卵巢癌细胞减灭术
背景：切除的完整性是卵巢癌患者的关键预后指标，而肿瘤靶向荧光图像引导手术 (FIGS) 的应用提高了细胞减灭术中腹膜转移的检测率。CD24 在卵巢癌中高表达，已被证明是肿瘤靶向成像的合适生物标志物。方法：研究了高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 的细胞系和异质患者来源的异种移植 (PDX) 肿瘤样本中的 CD24 表达。将单克隆抗体 CD24 与 NIR 染料 Alexa Fluor 750 结合并评估最佳药理参数 (OV-90，n = 21) 后，对原位 HGSOC 转移性异种移植 (OV-90，n = 16) 进行了实时反馈的细胞减灭术。将术中 CD24 靶向荧光引导的影响与单独的白光和触诊进行了比较，并在术后监测疾病复发（OV-90，n = 12）。在四种临床注释的转移性 HGSOC 原位 PDX 模型中进一步评估了 CD24-AF750，以验证术中引导的转化潜力。结果：与原位 HGSOC 异种移植中的标准白光手术相比，CD24 靶向术中 NIR FIG 显着（47.3%）改善了肿瘤检测和切除，并减轻了术后肿瘤负担。CD24-AF750 允许识别四种 HGSOC PDX 中肉眼无法检测到的微小肿瘤病变。解读：CD24 靶向 FIG 具有转化潜力，可作为改善卵巢癌减瘤手术的辅助手段。资金：本研究由 H2020 计划 MSCA-ITN [675743]、Helse Vest RHF 和 Helse Bergen HF [911809、911852、912171、240222、911974、HV1269] 以及挪威癌症协会 [182735] 和挪威研究理事会通过其卓越中心资助计划 [223250、262652] 资助。© 2020 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）
使用全切片成像对浆液性卵巢癌进行分级
目的：我们建立了高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 的 4 种组织病理学亚型，并报告说间充质转化 (MT) 型的预后比其他亚型更差。在本研究中，我们修改了组织病理学亚型算法，以在全切片成像 (WSI) 中实现较高的观察者间一致性，并描述 MT 型的肿瘤生物学特征，以便进行个体化治疗。方法：四位观察者使用 Cancer Genome Atlas 数据中的 HGSOC 的 WSI 进行组织病理学亚型分析。作为验证集，四位观察者独立评估了来自近畿大学和京都大学的病例，以确定一致率。此外，通过基因本体术语分析检查了在 MT 型中高表达的基因。还进行了免疫组织化学以验证通路分析。结果：经过算法修改后，4 种分类的 kappa 系数（表示观察者间一致性）大于 0.5（中等一致性），2 种分类（MT vs. 非 MT）的 kappa 系数大于 0.7（高度一致性）。基因表达分析表明，与血管生成和免疫反应相关的基因本体术语在 MT 类型中高表达的基因中富集。与非 MT 类型相比，MT 类型的 CD31 阳性微血管密度更高，并且在 MT 类型中观察到 CD8/CD103 阳性免疫细胞浸润高的肿瘤组。结论：我们开发了一种使用 WSI 对 HGSOC 进行可重复的组织病理学亚型分类的算法。本研究结果可能有助于 HGSOC 的个体化治疗，包括血管生成抑制剂和免疫疗法。
针对化学疗法的晚期癌症患者的全面基因组分析
在卵巢癌的所有组织学类型中，高级浆液卵巢癌（HGSOC）仍然是最常见和最具侵略性的（7，8）。尽管HGSOC的肿瘤微环境（TME）差异很大，但它的特征是基于基因表达的四种亚型：分化，免疫反应性，中囊肿和增殖性亚型（9，10）。免疫反应性亚型的特征在于具有高表达IFNG和PD-L1的肿瘤，代表性抗肿瘤细胞因子和免疫调节性分子分别响应IFNG，并且患者的预后更好（10-12）。间质类型的特征是上皮 - 间质转变 - 高，免疫抑制性肿瘤，预后不良（10、13、14）。分化和增殖的亚型由免疫“沙漠”肿瘤组成（14）。PD-1/PD-L1抑制疗法在治疗PD-L1 - 高免疫反应性肿瘤方面相对有效。然而，构成大多数HGSOC肿瘤的非免疫反应性表型对治疗的反应较差（4）。需要阐明有助于TME的差异的原因，以及除了PD-1/PD-L1抑制以外的非免疫反应性表型的新免疫方法。B7-H3是B7家族的跨膜蛋白；它是在2001年首次报道的（15）。针对B7-H3的疗法的发展，包括抗体 - 药物结合物，放射免疫疗法和Chimeric抗原受体T细胞，重点是其在肿瘤组织中的高选择性表达，突显了B7-H3作为治疗靶点的潜力（16-18）。B7-H3似乎在调节TME中起复杂的作用。它不仅通过直接作用于靶细胞作为免疫检查点（15、19、20）发挥免疫调节作用，还参与了癌细胞的细胞内信号传导，例如STAT3途径（21-23）。除了作为免疫检查点分子外，其对免疫抑制TME的贡献尚待完全阐明。
通过双重抑制 HOTAIR 和 DNA 甲基化来靶向卵巢癌干细胞
卵巢癌是一种化学反应性肿瘤，对铂类/紫杉醇等标准疗法的初始反应率非常高。然而，大多数女性最终会出现复发，并迅速发展为化学耐药性疾病。治疗结束时卵巢癌干细胞 (OCSC) 的持续存在已被证明是导致肿瘤耐药的原因之一。在本研究中，我们证明长链非编码 RNA HOTAIR 在 HGSOC 细胞系中过表达。此外，与非 CSC 相比，OCSC 中的 HOTAIR 表达上调，HOTAIR 的异位过表达丰富了 ALDH + 细胞群，HOTAIR 过表达增加了球体形成和菌落形成能力。使用肽核酸-PNA3 ® 靶向 HOTAIR，通过破坏 HOTAIR 和 EZH2 之间的相互作用发挥作用，与 DNMT 抑制剂结合可抑制 OCSC 球体形成并降低 ALDH + 细胞的百分比。研究了使用 PNA3® 破坏 HOTAIR-EZH2 并结合 DNMTi 对 OCSC 作为异种移植体内启动肿瘤的能力的影响。HGSOC OVCAR3 细胞在体外用 PNA3® 处理，然后植入裸鼠体内。肿瘤生长、启动和干细胞频率受到抑制。总之，这些结果表明，阻断 HOTAIR-EZH2 相互作用并抑制 DNA 甲基化是根除 OCSC 和阻止疾病复发的潜在方法。
纤溶酶原激活剂抑制剂 1 与高相关...
简介：高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是上皮性卵巢癌 (EOC) 中最常见和最致命的亚型，每年导致超过 140,000 人死亡。由于缺乏筛查方法，发病率和死亡率加剧，复发也很常见。纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1，SERPIN E1 的蛋白质产物) 参与止血、细胞外基质 (ECM) 重塑以及肿瘤细胞迁移和侵袭。过度表达与 EOC 预后不良有关。血小板显著增加体外癌细胞中的 PAI-1，并可能导致循环肿瘤细胞 (CTC) 的血源性转移。CTC 是活的肿瘤细胞，它们通常在血小板的帮助下进入血管并通过循环系统传播，有可能形成继发性转移。在这里，我们提供证据表明 PAI-1 是血小板-癌细胞相互作用组的核心，并在转移级联中发挥作用。
Trusight肿瘤学500 HRD
随着研究人员继续研究癌症的潜在基因组学，他们正在发现跨癌症类型的更广泛的分子sig出现。同源重组缺乏症（HRD）是这些签名的一种，显示出对卵巢，乳腺癌，胰腺和前列腺癌的肿瘤生物学的重要性。1但是，HRD评估可能仅是这些肿瘤类型中故事的一部分。其他已知和未知的遗传因素可能驱动肿瘤生长。例如，在卵巢癌中，BRCA1和BRCA2突变仅占高级浆液卵巢癌（HGSOC）的20％（图1）。2可能存在其他遗传突变，包括基因变异和分子特征，例如肿瘤突变Al负担（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。识别肿瘤生长的其他可能贡献者可能会为研究人员提供宝贵的信息。
短期类器官培养用于高级别浆液性癌的药物敏感性检测
目的。癌症患者来源的类器官 (PDO) 在细胞外基质存在下生长为三维 (3D) 结构，并且已发现代表原始肿瘤的遗传复杂性。此外，与患者来源的异种移植模型相比，PDO 可以在更短的时间内生长并进行药物敏感性测试，并且费用更低。许多复发性卵巢癌患者会出现对化疗具有耐药性的恶性积液。由于这些患者经常接受腹水或胸腔积液的姑息抽吸，因此有可能获得存在于恶性积液中的多细胞球体 (MCS) 形式的肿瘤样本。我们的目标是在选择支持类器官生长的条件下开发卵巢癌恶性积液中 MCS 的短期培养物，并将其用作经验性药物敏感性测试的平台。方法。本研究从高级别浆液性卵巢癌 ( HGSOC ) 患者中收集恶性积液标本。回收 MCS 并置于支持类器官生长的培养条件下。在其中一部分标本中，在短期培养的两个时间点进行 RNA 测序，以确定转录组对培养条件的变化。还使用 Ki67 染色和组织学分析来表征这些标本中的类器官诱导。对所有标本进行了药物敏感性测试。结果。我们的模型描述了在原代培养数天内形成的类器官，它可以重现恶性腹水的组织学特征，并可以扩增至少 6 天。对四名患者标本的 RNA 测序分析表明，在培养 6 天内，与细胞增殖、上皮-间质转化和 KRAS 信号通路相关的基因显着上调。药物敏感性测试确定了几种具有治疗潜力的药物。结论。来自 HGSOC 恶性积液的 MCS 的短期类器官培养可用作经验性药物敏感性测试的平台。这些离体模型可能有助于在个性化治疗方案之前筛选新的或现有的治疗药物。© 2020 Elsevier Inc. 保留所有权利。