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一种新型的多重RNAi疗法同时靶向HIF1A和HIF2A，以在AMD
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2025年2月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.11.29.626080 doi：Biorxiv Preprint
赖氨酸和蛋氨酸对牛乳腺上皮细胞候选转录因子mRNA表达的影响
已确定必需氨基酸 (EAA) 通过快速改变翻译因子的磷酸化状态来调节乳腺上皮细胞的蛋白质合成。然而，对 EAA 供应的长期转录反应研究得很少。选定了八种转录因子作为 EAA 通过氨基酸反应 (ATF4、ATF6)、丝裂原活化蛋白激酶 (JUN、FOS、EGR1) 和雷帕霉素复合物 1 的机制靶点 (MYC、HIF1A、SREBF1) 影响乳腺细胞功能的候选介质。目的是确定在施加 EAA 缺乏 24 小时后，这些候选基因的表达是否以及何时在牛乳腺上皮细胞原代培养物中受到影响，并评估 EAA 缺乏对蛋白质合成、内质网大小、细胞增殖和脂肪形成的影响。将分化细胞在代表所有氨基酸的正常生理浓度 (CTL)、低赖氨酸 (LK) 或低蛋氨酸 (LM) 的 3 种处理培养基中的 1 种中培养 24、40、48 或 60 小时。LK 和 LM 均抑制蛋白质合成并激活 ATF4 表达，表明经典的氨基酸反应途径已被触发。然而，LK 或 LM 对内质网大小没有影响，可能与 LM 上 ATF6 表达升高有关。早期反应基因 JUN 、 FOS 、 EGR1 和 MYC 的表达没有因 EAA 缺乏而升高，但 LM 降低了 EGR1 的表达。LM 还增加了 HIF1A 的表达。EGR1 和 HIF1A 的表达结果与观察到的细胞增殖率下降一致。不同时间点 SREBF1 表达对 LK 和 LM 的不同反应可能导致对脂肪生成率没有影响。这些发现表明，EAA 缺乏可能通过转录因子抑制乳腺蛋白质的合成和细胞增殖。
果糖与葡萄糖：调节间充质干细胞生长和细胞因子
1马里兰大学医学院诊断放射学和核医学系，巴尔的摩，马里兰州，马里兰州21201，美国，美国间质干细胞（MSC），在最近的治疗研究中，由于其多能力和与各种来源隔离的能力，例如脂肪组织和骨Marrow1。这些细胞可以分化为无数细胞类型，包括脂肪细胞，软骨细胞，肝细胞和成骨细胞2-5。此外，将其重新编程为诱导多能干细胞的能力强调了其在再生医学中的巨大潜力。我们的研究的总体目的是揭示果糖和葡萄糖对MSC分化和细胞因子产生的影响，鉴于这些糖在细胞培养基中的流行率。我们通过在标准培养条件下用果糖代替葡萄糖来开始研究。随后的数据指出了果糖而不是葡萄糖的MSC生长速率降低。从治疗的角度来看，MSC因其免疫调节功能而被认可，分泌关键的细胞因子和激素6。在此提示的情况下，我们探讨了与葡萄糖相比，果糖是否可以扩增MSC中的细胞因子产生。我们的实验表明，在不同的果糖浓度下，IGFBP3和HGF表达增强。这些细胞因子在肝脏炎症的发育和解决中起着重要作用7,8。这些细胞因子的增强本质上与HIF1A表达升高相关，而当MSC在缺氧中生长时，就会观察到IGFBP3表达，无论使用的糖类型如何。相反，沉默的HIF1A在转录级别导致IGFBP3和HGF的降低。这些结果表明，代谢微环境在MSC生长和培养中的重要作用，其中氧气和养分的可用性可以调节这些细胞的免疫特性。总而言之，我们的发现阐明了果糖和葡萄糖对MSC增殖和细胞因子输出的细微影响。这些启示不仅扩大了我们在存在这些糖的情况下对细胞反应的理解，而且还强调了HIF1A在策划MSC功能中的关键作用。这项研究可能为通过补充战略糖来量身定制MSC功能铺平了道路。
引用本文：Sajad Goudarzi、Mohamad Vosough Ghanbari、Jalil Rohani、Razieh Ghodsi 和 Fatemeh B. Rassouli（2024 年 10 月 7 日）：开发新药
摘要成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 存活率低，这凸显了对创新治疗药物的迫切需求。虽然已经记录了 HDACis 在几种血液系统肿瘤中的药代动力学，但关于其对抗 ATL 的活性的研究仍存在明显差距。鉴于缺氧会对淋巴瘤细胞产生不可预测的影响，本研究旨在首次评估 MS-275 和新型类似物在缺氧条件下对 ATL 细胞的毒性作用。进行了蛋白质-蛋白质相互作用和基因集富集分析，评估了 HIF1A 和下游靶标的表达，并对 MS-275 和新型类似物与 HIF-1 a 进行了分子对接。对于体外研究，首先合成 MS-275 的苯甲酰胺类似物，然后评估缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。富集分析证实了 HIF-1 信号通路中枢基因的参与，火山图显示 HIF1A、GAL3ST1 和 CD274 过度表达。分子对接表明 MS-275 和 HIF-1 a PAS-B 结构域的类似物之间存在有利的相互作用。alamarBlue 测定结果表明 MS-275 和类似物显著 (p < 0.001) 降低了缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。本研究结果有望开发针对缺氧引起的 ATL 变化的新药。
使用新的稀疏监督自动编码器神经网络
基于CRISPR的单细胞转录组筛选是有效的遗传工具，可同时评估由一组指南RNA（GRNA）靶向的细胞的表达式，并从观察到的扰动中推断靶基因函数。然而，由于各种局限性，这种方法在检测弱扰动方面缺乏灵敏度，并且在研究主调节器（例如转录因子）时基本上是可靠的。为了克服检测微妙的GRNA诱导的转录组扰动和对响应最快的细胞进行分类的挑战，我们开发了一种新的监督自动编码器神经网络方法。我们稀疏的监督自动编码器（SSAE）神经网络提供相关特征（基因）和实际扰动细胞的选择。我们将此方法应用于基于基于缺氧的长期非编码RNA（LNCRNA）的子集的基于内部单细胞CRISPR干扰（CRISPRI）转录组筛查（CROCPRI）转录组筛选（CROP-SEQ），该子集受缺氧调节的疾病，该疾病在肺腺癌（Lung adenacoarcinoma）（LUAD）的背景下促进了肿瘤的侵略性和耐药性。针对LNCRNA的子集进行了经过验证的GRNA的农作物序列库，并且作为阳性对照，HIF1A和HIF2A（低氧反应的2个主要转录因子）在3、6或24 h期间在正态氧中培养的A549 LUAD细胞中转导的2个主要转录因子。我们首先通过确定在低氧反应的时间开关期间确定其敲低的特定效应，从而验证了HIF1A和HIF2上的SSAE方法。接下来，SSAE方法能够检测出稳定的短缺氧依赖性转录组特征，该特征是由某些LNCRNA候选者的敲低诱导的，表现优于先前发表的
解密荜茇的抗癌武器库
简介：肺癌的特征是肺组织内细胞增殖不受控制，是全球癌症相关死亡的主要原因。传统药草荜茇因其有据可查的抗癌特性而成为肿瘤学研究的重要竞争者，表明其具有开发新疗法的潜力。方法：本研究采用网络药理学和组学方法，通过识别荜茇的生物活性成分及其相应的分子靶点，阐明荜茇的抗肺癌潜力。结果：通过全面的文献综述和综合药用植物化学和治疗学数据库 (IMPPAT)，我们从荜茇中鉴定出 33 种生物活性分子。随后，使用 SwissTargetPrediction、SuperPred 和 DIGEP-Pred 等工具进行的分析有助于分离出 676 个潜在靶点，其中 72 个与通过治疗靶点数据库 (TTD)、人类在线孟德尔遗传 (OMIM) 和 GeneCards 等数据库确定的 666 个肺癌相关遗传标记相交。通过蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络、基因本体论、通路分析、箱线图和总体生存指标的进一步验证强调了 7-表-eudesm-4(15)-ene-1 β、去甲氧基哌拉汀、3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯、6-α-二醇和马兜铃二酮等化合物的治疗潜力。值得注意的是，我们的研究结果再次证实了肺癌基因（如 CTNNB1、STAT3、HIF1A、HSP90AA1 和 ERBB2）的重要性，这些基因对各种细胞过程至关重要，在癌症发生和发展中起着关键作用。分子对接评估显示 6-α-二醇与 HIF1A 之间存在明显的亲和力，强调了它们作为肺癌治疗剂的潜力。结论：这项研究不仅突出了 P. longum 的生物活性化合物，还加强了其抗癌机制的分子基础，为未来的肺癌治疗铺平了道路。
gwas和荟萃分析确定了临界covid-19 的49个遗传变异
gbA2抗糖基糖酶对降低糖脂脂的降低gbA3 a腹葡萄糖基酰胺酶，降低糖磷脂脂糖gpx1 ebselen谷胱甘肽过氧化物酶过氧化物酶诱导的氧化应激GPX2 EBSELENE粘液酶GPX2 EBSELENE氧化物GPX2 E氧气氧化剂GPX3 E氧化剂氧化剂氧化剂GPX3 induced oxidant stress GPX4 Ebselen Glutathione peroxidase induced oxidant stress GPX5 Ebselen Glutathione peroxidase induced oxidant stress GPX6 Ebselen Glutathione peroxidase induced oxidant stress GPX7 Ebselen Glutathione peroxidase induced oxidant stress HIF1A 2-deoxy-D-glucose glucose metabolism - hypoxia-inducible factor-1 𝛼 HRH2 Famotidine Histamine response in inflammation HTR1A Cyproheptadine Serotonin and histamine receptor binding HTR2A Cyproheptadine Serotonin and histamine receptor binding HTR3A Cyproheptadine Serotonin and histamine receptor binding HTR2C Cyproheptadine Serotonin and组胺受体结合
细胞和分子生物学
并去除mRNA甲基化[9]。作者促进了M 6 A甲基化，并包括M 6 A甲基甲基甲基甲基化，Mettl3，Mettl5，Mettl14和其他亚基。橡皮擦是脱甲基酶，包括烷基化修复同源蛋白5（ALKBH5）和FTO。读者重新获得M 6 a-甲基化转录本，包括YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3。这些调节蛋白通常在人类癌症中失调，并通过调节下游靶标和信号来促进或抑制癌症发展时发挥重要的功能[10]。Accu Multing研究工作已经证实，M 6修改可以通过CIRCRNA调节癌症的发展。例如，M 6 A介导的电路MDK的过表达促进了肝素癌癌的细胞增殖和侵袭[11]。ALKBH5介导的m 6循环CCDC134的修饰通过增强HIF1A转录加速了宫颈中的转移[12]。尽管如此，M 6的功能A的EC修饰及其对CIRCRNA的潜在调节机制尚不清楚。
果糖与葡萄糖：调节干细胞生长和通过补充糖的功能
试剂或资源源标识符化学品，肽和重组蛋白Puelink RNA Mini Kit Invitrogen 12183018A ISCRIPT™ISCRIPT™cDNA合成Kit Kit Biorad 1708840 Sybr™SELICS SYBR™SELECT MASTER MASTER MASTER MIST 4-12％，10井Genscript M00653胶原酶II Sigma C2-28-100MG DMEM（无葡萄糖）GIBCO GIBCO 11-966-025 FBS FISHER FISHER FISHER SCOCICILIFIC SH3010903 PENICILLIN SH30103 PhosSTOP Roche 4906845001 IBMX Sigma 410957 Insulin Sigma I5500 Indomethacin Sigma 405268 Triiodothyronine (T3) Sigma T6397 Dexamethasone Sigma 265005 Rosiglitazone Sigma PHR2932 LipidTOX deep red neutral lipid stain Fisher Scientific H34477超级阻止诱因37535抗体抗KHK Sigma HPA007040抗HIF1α（D2U3T）细胞信号传导14179抗PPARγ（C26H12）细胞信号2443 C/EBPα细胞信号8178 Anti-aint-aint-aint-aint-aint-aint-aint-aint-aint-aint-EBPα细胞信号8178 Anti-al timnigin-αtubin tim-αtubin（38）细胞信号2250质粒和siRNA PVSV-G添加剂138479 PCL-ECO ADDGENE 12371 PBABE-NEOLARGE TCDNA ADDGENE 1780人HIF1A 3091 sirna accell drm-a-a-a-a-004018230001生物。n/a
viperin突变与斑马鱼中VHSV感染期间的免疫，免疫细胞动力学和代谢改变有关
耐粘蛋白是在动物中发现的突出的抗病毒蛋白。耐蛋白的主要功能是生产3'-deoxy -3'，4' - 二维德罗 - 酪氨酸三磷酸（DDHCTP），这是一种参与病毒RNA合成的抑制性核苷酸。哺乳动物模型中的研究表明，DDHCTP会干扰代谢蛋白。但是，该假设尚未在Telest中进行检验。在这项研究中，测试了耐毒素在调节病毒出血性败血病毒（VHSV）感染中的代谢改变中的作用。被VHSV感染时，viperin - / - 鱼的死亡率较高。vhsv拷贝数和NP基因的表达在耐蛋白 - / - 芬中显着增加。代谢基因分析显示，苏打，HIF1A，FASN和ACC表达的显着差异，表明它们对代谢的影响。在VHSV感染期间，斑马鱼幼虫中的胆固醇分析表明，胆固醇的产生显着上调，没有耐耐蛋白。对ZF4细胞的体外分析表明，脂质产生的降低显着降低，并且具有耐毒素过表达的活性氧（ROS）产生的显着上调。中性粒细胞和巨噬细胞的募集显着调节。因此，我们证明了耐蛋白在干扰VHSV感染过程中的代谢改变中起作用。