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DinG、RecG 和 RecQ 解旋酶的作用
摘要：富含鸟嘌呤的 DNA 可以折叠成高度稳定的四链 DNA 结构，称为 G-四链体 (G4)。它们最初是在端粒和致癌基因启动子的序列中发现的，可以改变 DNA 代谢。事实上，G4 形成序列代表 DNA 聚合酶的障碍，对细胞生命有重要影响，因为它们可能导致基因组不稳定。为了了解它们在细菌基因组不稳定中的作用，将不同的 G-四链体形成重复序列克隆到大肠杆菌遗传系统中，该系统报告了当 G 道在复制过程中包含前导或滞后模板链时重复序列的移码和完全或部分缺失。这些重复序列在单链 DNA 中形成稳定的 G-四链体，但在天然超螺旋双链 DNA 中不形成。尽管如此，转录促进了 (G 3 T) 4 和 (G 3 T) 8 重复序列在所得 R 环中形成 G-四链体。根据遗传背景和序列结构形成的倾向，突变率相差 5 个数量级。此外，虽然体外方法表明细菌解旋酶可以分解 G4，但目前仍不清楚 G4 解旋在体内是否重要。在这里，我们表明 recG 突变会降低突变率，而结构特异性解旋酶 DinG 和 RecQ 的缺陷会增加突变率。这些结果表明 G-四链体的形成会促进细菌的遗传不稳定性，解旋酶在体内控制这一过程中起着重要作用。
真核生物FES解放酶的综合结构方法
silvia.onesti@elettra.eu解旋酶是必不可少的，无处不在的酶，在各种细胞过程中起着关键作用，从DNA复制到修复，重组以及RNA翻译和运输。由于它们在病毒，细菌和真核细胞中的重要作用，它们正成为一类新的抗菌，抗病毒和蚂蚁癌药物靶标。通过解决/重塑各种非典型的DNA结构（例如G-四链体，Triplexe，holliday连接器，以及流离失所环（D-ROOPS和R-Loops））来发挥专业和特定功能：在这些主要作用中，有两个家族由Helicases of Helicases of Helicases of Helicases of Helicases formals of Family，扮演的是helicase of Helicases famessemass famesse formals formemase forme of Helicase，Floop femers of Helicases，Floops。含有FES群体的解旋酶无处不在，但其确切的作用机理知之甚少。特别是，对于FANCJ，DDX11和RTEL1，没有任何与医学上的与医学上的成员相关的结构信息。固有构象柔韧性，FES群集的稳定性和大小的结合使它们具有挑战性的结构生物学目标。
DEAD/H-box 解旋酶的合成致死相互作用作为癌症治疗的靶点
DEAD/H-box 解旋酶几乎参与了 RNA 代谢的各个方面，包括转录、前 mRNA 剪接、核糖体生物合成、核输出、翻译起始、RNA 降解和 mRNA 编辑。大多数解旋酶在各种癌症中上调，其中一些突变与多种恶性肿瘤有关。最近，合成致死 (SL) 和合成剂量致死 (SDL) 方法正在成为癌症研究的主要领域，其中利用癌症相关基因的遗传相互作用作为治疗靶点。几种 DEAD/H-box 解旋酶，包括 DDX3、DDX9 (Dbp9)、DDX10 (Dbp4)、DDX11 (ChlR1) 和 DDX41 (Sacy-1)，已在人类和不同模型生物中进行了 SL 分析。是否可以利用 SDL 来识别 DEAD/H-box 解旋酶过表达癌症中的可用药物靶点仍有待探索。在本综述中，我们分析了多种癌症类型中 DEAD/H-box 解旋酶子集的基因表达数据，并讨论了如何利用它们的 SL/SDL 相互作用进行治疗。除了讨论针对 DEAD/H-box 解旋酶的药物发现中的一些挑战外，我们还总结了临床应用的最新进展。
使用功能优先的“侦察片”
摘要：分类为六个超家族的解旋酶是利用从ATP水解到重塑DNA和RNA底物的能量的机械酶。这些酶在各种细胞过程中具有关键作用，例如翻译，核糖体组装和基因组维持。解旋酶，并且许多病毒表达的旋转酶是其致病性所必需的。因此，解旋酶是化学探针和治疗剂的重要靶标。但是，开发针对构象动力学高构酶的化学抑制剂的化学抑制剂非常具有挑战性。我们认为，在化学蛋白质组学研究中使用的电力“侦察片段”可以利用用于开发共价抑制剂的解旋酶的抑制剂。我们采用了一种功能优先的方法，将酶试验与对映体探针对和质谱分析相结合，以开发一种共价抑制剂，该抑制剂有选择地靶向SARS-COV-2 NSP13中的变构位点，一种超级家庭-1解旋酶。此外，我们证明了侦察片片段抑制了与基因组维持有关的两个人类超家族酶BLM和WRN的活性。一起，我们的发现提出了一种发现在构象动态机械酶中发现共价抑制剂起点和可药物变构位点的方法。
单个...
抽象的解旋酶利用三磷酸核苷酸（NTP）水解沿单链核酸（NA）易位并放开双链体。在细胞中，解旋酶在其他NA相关蛋白（如单链DNA结合蛋白）的背景下起作用。这种遭遇调节了解旋酶功能，尽管潜在的机制在很大程度上未知。甲状腺酸虫甲状腺酸性色素D组D（XPD）解旋酶是理解超家族2B解旋酶的分子机制的模型，并且其活性通过认知单链单链DNA DNA的DNA结合蛋白重复蛋白A 2（RPA2）增强。在这里，在RPA2存在下，单个XPD解旋酶的放松活性的光学陷阱测量揭示了一种机制，在该机制中，XPD在两个具有不同过程的状态之间互动，并且瞬态RPA2相互作用稳定了更为方便的状态，从而激活了XPD中的潜在“过程开关”。XPD上调节DNA结合位点的点突变类似地激活了此开关。这些发现提供了对辅助蛋白调节解旋酶调节机制的新见解。
DNAA复合物的协同作用，具有DNA-Undine序列的复制和侧翼复制起源ORIC促进DNAB Helicase Poading 牙周病原体诱导的肠道营养不良对同种异性皮肤移植模型中移植免疫的影响 使用相变材料（PCM）的光伏面板集成：评论 COVID-19期间能量转化的挑战和机遇 对不同建筑类型的基于深入学习的深入学习能源管理的系统审查 在亚洲国家的Covid-19的疫苗接受和付费意愿：假设评估调查 油和石油产品的土壤和水净化生物产品 Thermotoga Maritima Oric涉及具有独特模块的DNA放松元件，并且具有新颖方向结合模式的DNAA-Oligomerized区域 通过多元回归分析方法（MRAA）实施供应链管理过程中的机器学习过程 一项关于水库计算及其跨学科应用的调查以外的传统机器学习 基于网络攻击检测的过滤方法的特征选择技术的调查
放松复制起源和DNA解旋酶的负载是染色体复制的启动。在大肠杆菌中，最小起源oric包含一个双链放松元素（欠款）区域和结合起始蛋白DNAA的三个（左，中和右）区域。左/右区域带有一组DNAA结合序列，构成了左/右DNAA子复合物，而中间区域具有一个单个DNAA结合位点，该位点刺激了左/右DNAA亚复合物的锻炼。此外，群集元素（tattaaaaagaa）位于最小oric区域外。左DNAA子复合物促进了由于暴露TT [A/G] T（T）序列的放松，然后结合到左DNAA亚复合物，稳定DNAB Helicase载荷所需的未能状态。然而，右DNAA亚复合物的作用在很大程度上不清楚。在这里，我们表明，左/右DNAA子复合物的应有的放松，而不是仅由左DNAA子复合物，这是由应有的末端次区域刺激的。一致地，我们发现了右DNAA子复合物 - 绑定的单链应育成区域和群集区域。此外，左/右DNAA子复合物独立地结合了DNAB解旋酶。仅对于左DNAA子复合物，我们表明该群集对于DNAB加载至关重要。体内数据进一步支持了右DNAA子复合物的Unwound DNA结合的作用。综上所述，我们提出了一个模型，其中右DNAA子复杂与UNWOUND应变动态相互作用，有助于适当的放松和有效的DNAB解旋酶负载，而在没有Right-DNAA子复杂性的情况下，在这些过程中没有在这些过程中进行群集的辅助，以支持重复的鲁棒性。
2025-单分子生物物理
本次会议将是在阿斯彭物理中心（ACP）举行的有关单分子生物物理学（SMB）的第12个双年展研讨会，该研讨会是在2001年成功的系列上建立的。SMB会议重点介绍了单分子生物物理学领域的最新进展，包括其实验和理论前沿。主题每年有所不同。过去的会议中涵盖的生物系统包括基于核酸的酶（聚合酶，拓扑异构酶，解旋酶等。），核酸（DNA，RNA），机械酶（肌球蛋白，动力蛋白，动力蛋白，ATP合酶，鞭毛运动）以及分子生理学（折叠/展开，结合，信号传导和其他生物结构变化）的方面。精选的实验技术包括高级荧光，光学镊子，磁性镊子，扫描的探针技术，纳米孔，冷冻电子显微镜和超分辨率技术。这个研讨会传统上吸引了实验者，计算科学家和理论家的混合。
癌症中的 DNA 缺失及其可能的治疗用途
图 1 RBSD（针对缺失的复制阻滞）的概念。（A）复制解旋酶、复制叉和复制体，后者是含有至少 50 种动态相关蛋白质的复合体，可介导 DNA 复制和相关过程。图中仅显示 DNA 解旋酶。在真核生物中，主要的复制解旋酶从 3′ 转移到 5′。另一种复制酶从 5′ 转移到 3′。冈崎 DNA 片段的合成方向用虚线箭头表示。序列特异性复制阻滞（参见正文）用红色星号表示。（B）在 RBSD 中，两个序列特异性复制阻滞分别位于癌细胞特有的两个缺失位点，位于两个汇聚的复制叉前方。如图 2A 和正文所述，由于两个纯合 DNA 缺失，存在用于结合两个障碍的癌症特异性 DNA 位点，这两个纯合 DNA 缺失仅限于癌细胞，并被选为放置障碍的位置。在早期阶段，如图 (B) 所示，两个相邻复制子中的两个复制起点启动四个复制叉的移动，其中两个开始接近两个序列特异性的障碍。 (C) 两个汇聚的复制叉（图中的四个）与两个障碍相撞的阶段。 (D) 四个复制叉中的两个继续移动，复制 DNA，而其他两个复制叉被两个障碍阻止，导致路障之间出现一段未复制的亲本 DNA（蓝色）。 (E) 如果一段未复制的亲本 DNA 持续存在直到有丝分裂期间，则会导致染色体不分离。后者会导致非整倍性或细胞死亡，具体取决于细胞类型和其他条件。如正文所述，RBSD 可以通过在几条不同的染色体上放置序列特异性、癌症限制的复制障碍对来扩展。这些染色体在癌细胞中同时不分离会进一步增加 RBSD 的癌症特异性毒性。复制体用绿色椭圆表示。箭头对表示叉运动的方向。单链亲本和子代 DNA 分别用黑色和橙色表示。未复制的亲本 DNA 用蓝色表示。
g4access识别G Quadruplexes及其与开放的染色质和印迹控制区域的关联
后唑启动子富集于次级DNA结构形成基序中，例如G-四链体（G4S）。在这里，我们描述了“ G4Access”，这是一种通过核酸酶消化与开放染色质相关的分离和序列G4的方法。g4Access是抗体和交联的非依赖性和富集的计算预测G4S（PG4S），其中大多数在体外得到了证实。使用人和小鼠细胞中的G4ACCESS，我们鉴定出与核小体排除和启动子转录相关的细胞类型的G4富集。G4ACCESS允许测量G4配体处理后G4曲目使用的变化，HDAC和G4解旋酶抑制剂。将G4ACCESS应用于来自相互杂交小鼠交叉的细胞表明G4在控制活动印迹区域中的作用。一致地，我们还观察到G4ACCESS峰是未甲基化的，而PG4S的甲基化与DNA上的核小体重新定位相关。总体而言，我们的研究为研究细胞动力学的G4提供了一种新工具，并突出了它们与开放染色质，转录及其对DNA甲基化的拮抗作用的关联。
酵母中DNA双链断裂周围的染色质景观及其对DNA修复途径选择的影响
摘要：DNA双链断裂（DSB）是有害的DNA病变，如果无法正确修复，这会对基因组稳定性产生灾难性后果。dsb可以通过非同源末端连接（NHEJ）或同源重组（HR）来修复。这两种途径之间的选择取决于哪种蛋白质结合到DSB末端以及如何调节其作用。nhej启动了KU复合物与DNA末端的结合，而HR是由5'触发的DNA链的核解度降解引发的，这需要几种DNA核酸酶/解旋酶并产生单链DNA悬垂。dsb修复发生在精确组织的染色质环境中，其中DNA围绕组蛋白八聚体形成核小体。核 - 躯体对DNA末端加工和修复机械施加了障碍。修改DSB周围的染色质组织可以通过去除整个核小体的去除，这要么通过染色质重塑因子的作用，或者是通过染色质重塑因子的作用，或者通过染色体后的转换修改来允许进行正确的DSB修复，从而可以增加染色质的功能，从而增加修复enzymes对DNA的可及性。在这里，我们回顾了酵母酿酒酵母中DSB周围发生的翻译后修饰及其在DSB修复中的作用，并特别注意DSB修复途径选择。