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原文 - 出院时的 VExUS 评分为……
充血相关的体征和症状是 HF 住院和随后再入院的最常见原因之一，5 凸显了急性失代偿性心力衰竭 (ADHF) 后未解决的充血是导致再入院率升高的主要原因。 6 因此，管理临床拥挤一直是住院治疗的主要目标。 7 然而，登记数据显示，尽管 HF 症状持续存在，但仍有大约 40% 的患者出院。 8、9 此外，即使没有临床充血，心脏充盈压也可能升高，这突出了亚临床血流动力学异常在 HF 病理生理学中的作用。这强调了对容量状态进行全面评估的必要性，以优化 ADHF 患者的容量管理。 10
小分子靶向疗法诱导残留肿瘤细胞中对DNA双链破裂修复的依赖性
用靶向疗法生存的残留癌细胞充当最终抗性疾病的储层。尽管对靶向残留细胞的治疗非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性的有限了解，努力受到阻碍。Here, we report that diverse oncogene-targeted therapies, including inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), KRAS, and BRAF, induce DNA double-strand breaks and, consequently, ataxia-telangiectasia mutated (ATM)–dependent DNA repair in oncogene-matched residual tumor cells.在细胞系，小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种DNA损伤反应是由涉及胱天蛋白酶3和7激活的途径以及下游caspase激活的脱氧核糖核酸酶（CAD）的驱动的。CAD又通过其内源性抑制剂ICAD的caspase介导的降解而激活。在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的模型中，通过小分子EGFR靶向治疗的肿瘤细胞合成依赖于ATM，并与ATM激酶抑制剂在体内消除这些细胞。这导致EGFR突变体NSCLC小鼠异种移植模型的渗透性和耐用反应更多，包括源自已建立的细胞系和患者肿瘤的响应。最后，我们发现，具有携带共同发生的EGFR突变体NSCLC的罕见患者，ATM中的功能丧失突变在第一代EGFR抑制剂疗法中与EGFR突变NSCLC患者缺乏缺乏有害ATM突变的患者相对于第一代EGFR抑制剂疗法表现出扩展的无进展生存率。一起，这些发现为基于机制的ATM抑制剂与现有靶向疗法的基于机制的整合建立了理由。
小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
经过靶向治疗后仍能存活下来的残留癌细胞，是最终产生耐药性疾病的“储存库”。尽管人们对靶向治疗残留细胞非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性了解有限，因此努力受到了阻碍。本文，我们报告了各种致癌基因靶向疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、KRAS 和 BRAF 抑制剂，可诱导 DNA 双链断裂，从而诱导致癌基因匹配的残留肿瘤细胞中共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性 DNA 修复。在细胞系、小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种 DNA 损伤反应是由涉及激活 caspase 3 和 7 以及下游 caspase 激活的脱氧核糖核酸酶 (CAD) 的途径驱动的。反过来，CAD 又通过 caspase 介导的其内源性抑制剂 ICAD 的降解而激活。因此，在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中，经小分子 EGFR 靶向疗法治疗后存活下来的肿瘤细胞在合成上依赖于 ATM，而与 ATM 激酶抑制剂联合治疗可在体内消灭这些细胞。这导致 EGFR 突变型 NSCLC 小鼠异种移植模型（包括来自既定细胞系和患者肿瘤的模型）中反应更具渗透性和持久性。最后，我们发现，与没有有害 ATM 突变的 EGFR 突变型 NSCLC 患者相比，携带 ATM 中同时发生的功能丧失突变的罕见 EGFR 突变型 NSCLC 患者在第一代 EGFR 抑制剂治疗中表现出更长的无进展生存期。总之，这些发现为基于机制的 ATM 抑制剂与现有靶向疗法的整合提供了理论依据。