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AHR和IDO1在Covid-19的发病机理和“ ...
摘要。covid-19是由SARS-COV-2引起的急性疾病，具有咳嗽，发烧，不适，头痛和厌食等初始临床症状。进入细胞后，Corona病毒（COV）通过吲哚胺2,3-二氧酶（IDO1）非依赖性机制激活芳基碳氢化合物受体（AHR），绕过IDO1-KYNURENINE-AHR途径。IDO1-Kynurenine-AHR信号通路被多种病毒，微生物和寄生病原体使用来激活AHR并建立感染。AHR通过IDO1-AHR-IDO1阳性反馈回路延长病原体引起的激活来增强自己的活性。通过COV直接激活AHR会诱导多样化的AHR依赖性下游效应子的直接和同时上调，这反过来又导致了“全身性AHR激活综合症”（SAAS）（SAAS）（SAAS）组成，由侵袭，动脉症和肉毒杆菌，多个器官和多个器官造成了多个病毒，并导致多发性疾病。COV激活AHR可能会导致各种表型疾病的图片，具体取决于感染后的时间，整体健康状况，荷尔蒙平衡，年龄，性别，合并症，以及调节AHR的饮食和环境因素。 我们假设消除已知上调AHR的因素，或实施已知的下调AHR的措施，应降低感染的严重程度。 尽管目前缺乏选择性下调AHR和IDO1的疗法，但临床用途（例如地塞米松）的药物可能会下调AHR和IDO1基因，因为钙化三醇/维生素D 3可能下降了AHR基因，AHR基因和TOCOPHEROL/VITIMAL/VITIAMIN E EE可能会降低IDO的IDO1 Gene。COV激活AHR可能会导致各种表型疾病的图片，具体取决于感染后的时间，整体健康状况，荷尔蒙平衡，年龄，性别，合并症，以及调节AHR的饮食和环境因素。我们假设消除已知上调AHR的因素，或实施已知的下调AHR的措施，应降低感染的严重程度。尽管目前缺乏选择性下调AHR和IDO1的疗法，但临床用途（例如地塞米松）的药物可能会下调AHR和IDO1基因，因为钙化三醇/维生素D 3可能下降了AHR基因，AHR基因和TOCOPHEROL/VITIMAL/VITIAMIN E EE可能会降低IDO的IDO1 Gene。应接受钙化三醇的补充，并在预防COV感染的前瞻性试验中进行测试，而托克希醇也应进行，而在介入试验中可以尝试地塞米松。由于缺乏体育锻炼会通过IDO1-KYNURENINE-AHR信号通路激活AHR，从而增加了感染的风险，因此应在隔离区进行体育锻炼，并在大流行期间在家中居住。了解哪些因素影响AHR和IDO1的基因表达可能有助于设计疗法，以预防和治疗患有COVID-19的人。
肿瘤外 IDO1 靶标参与决定癌症免疫设定点并预测免疫治疗效果
l -1MTrp，定量和纵向可视化全身 IDO1 动态。具体来说，我们首先评估了具有不同 IDO1 表达模式的对侧人类肿瘤的小鼠中的 11 C- l -1MTrp。然后，我们应用 11 C- l -1MTrp 纵向监测用 1-甲基- l -色氨酸加化疗药物或针对程序性细胞死亡 1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 的抗体治疗的免疫功能正常的黑色素瘤小鼠的全身 IDO1 变化。结果 11 C- l -1MTrp 正电子发射断层扫描 (PET) 成像准确描绘了异种移植小鼠模型中的 IDO1 表达。此外，我们能够可视化肠系膜淋巴结 (MLN) 中的动态 IDO1 调节，这是肿瘤外 IDO1 靶点，其中 11 C- l -1MTrp 的摄取百分比准确地注释了临床前模型中多种联合免疫疗法的治疗效果。值得注意的是，MLN 中的 11 C- l -1MTrp 信号强度与治疗肿瘤的特定生长率呈负相关，这表明 MLN 中的 IDO1 表达可以作为癌症免疫设定点的新生物标志物。结论 IDO1 与 11 C- l -1MTrp 的 PET 成像是一种评估多种组合免疫疗法治疗效果的可靠方法，可提高我们对 IDO1 方案的优点和挑战的理解。正在进一步验证该动物数据在人类中的应用。我们设想，我们的研究结果将为在组合癌症免疫治疗中无创地可视化每个患者的个体反应，并制定最佳的个性化组合策略提供一个潜在的精准医疗范例。
2024; 15(13): 4417-4429. doi: 10.7150/jca.95094 研究论文TRIM28部分通过SRF/IDO1轴调控胃癌细胞增殖
背景：胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都很高。三部分基序含28（TRIM28）是影响肿瘤发生和发展的重要分子，但其在GC中的作用尚不清楚。本研究旨在探索TRIM28影响GC的分子机制。方法：在TCGA数据库的RNA-seq数据、患者肿瘤组织样本和GC细胞系中检测TRIM28的表达。通过siRNA、慢病毒介导的shRNA或质粒沉默或过表达基因。进行细胞计数试剂盒8（CCK-8）和菌落形成试验以探讨TRIM28敲低后GC细胞的增殖情况。使用RNA-seq和TCGA数据库来识别靶基因。采用荧光素酶报告基因检测来检测TRIM28与吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）之间的可能机制。使用荧光测定试剂盒测定细胞上清液中色氨酸浓度。将MGC-803和746T细胞注射到小鼠体内建立异种移植动物模型。结果：TRIM28的表达与肿瘤大小和较差的预后呈正相关。在GC组织和细胞中观察到TRIM28的上调。体外实验证明敲低TRIM28可显著抑制GC细胞的增殖。然后发现TRIM28与GC细胞中IDO1的表达呈正相关。与此相符，在TRIM28敲低的GC细胞中细胞上清液中色氨酸水平升高，而过表达IDO1可以逆转这种表型。血清反应因子（SRF）是已知的IDO1的调节因子，在GC细胞中也受TRIM28的调控。在GC细胞中，TRIM28敲低引起的IDO1表达降低可以通过过表达血清反应因子（SRF）部分逆转。功能研究表明，GC中IDO1表达增加，敲低IDO1也可以抑制GC细胞的增殖。此外，过表达IDO1可以部分逆转TRIM28敲低引起的GC细胞增殖抑制。在体内实验中，敲低TRIM28显著抑制肿瘤生长，过表达IDO1和SRF均可逆转TRIM28敲低引起的增殖抑制。结论：TRIM28在GC的发生发展中起关键作用，可能通过SRF调控IDO1，TRIM28通过SRF/IDO1轴促进GC细胞增殖。
将新血液带到促肿瘤的炎症
与肿瘤细胞中积累的遗传和表观遗传变化并行，慢性肿瘤促进肿瘤建立了一种局部微环境，从而促进了恶性肿瘤的发展。虽然了解促进肿瘤与非肿瘤促进肿瘤的特定因素的知识仍然是早期的，但仍然是对“癌症的标志”的突出显示的，但显然显然是肿瘤刺激性炎症对于识别肿瘤的炎症至关重要。对免疫代谢和弱量代谢的研究揭示了色氨酸分解代谢酶IDO1作为肿瘤促进肿瘤中的核心元素的作用。在一个级别上，IDO1表达促进了对肿瘤抗原的免疫耐受性，从而帮助肿瘤逃避适应性免疫控制。此外，最近的发现表明，IDO1还通过颠覆局部先天免疫来促进肿瘤新血管化。这种新认识的IDO1功能是由称为IDVC（IDO1依赖性血管化细胞）的独特髓样细胞群介导的。最初在转移性病变中鉴定出，IDVC可能会对各种疾病环境中的病理新生血管形成更广泛的影响。 从机械上讲，通过炎性细胞因子IFN G在IDVC中诱导IDO1表达，通过刺激IL6的表达（一种强大的促促血管生成细胞因子）来阻止IFNG对新血管形成的拮抗作用。最初在转移性病变中鉴定出，IDVC可能会对各种疾病环境中的病理新生血管形成更广泛的影响。从机械上讲，通过炎性细胞因子IFN G在IDVC中诱导IDO1表达，通过刺激IL6的表达（一种强大的促促血管生成细胞因子）来阻止IFNG对新血管形成的拮抗作用。通过促进血管通道，这种新归因的IDO1功能与其他癌症标志功能（肿瘤促进肿瘤的侵入，免疫逃生，细胞代谢改变，转移）的参与可能源于正常的生理功能，例如受伤的治疗术中的正常生理功能。了解IDO1参与这些癌症标志功能的细微差别在不同的肿瘤环境之间对成功的IDO1-定向疗法的未来发展至关重要。
t细胞流得分= 0.008346×expccl5 + 0。
0.008346 × EXP CCL5 + 0.072293 × EXP CD27 + 0.042853 × EXP CD274 - 0.0239 × EXP CD276 + 0.031021 × EXP CD8A + 0.151253 × EXP CMKLR1 + 0.074135 × EXP CXCL9 + 0.004313 × EXP CXCR6 + 0.020091×Exp HLA-DQA1 + 0.058806×EXP HLA-DRB1 + 0.07175×EXP HLA-E + 0.060679×EXP IDO1 + 0.123895×EXP IDO1 ×EXP PSMB10 + 0.250229×EXP Stat1 + 0.084767×Exp Tigit。2。癌症免疫周期：七个步骤抗癌免疫的状态
靶向犬尿氨酸通路：癌症和免疫细胞间代谢串扰的另一种治疗机会
最近的研究表明，代谢重编程通过色氨酸分解代谢的犬尿氨酸途径 (KP) 在癌症相关药物耐药性中发挥着关键作用。该途径由吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 驱动，通过营造免疫抑制环境促进免疫逃避并促进肿瘤进展。在 IDO1 抑制剂与免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合使用的 III 期研究中，联合疗法无效。在这篇综述中，我们回顾了当前的进展，探索了未来的方向，并强调了在适当的患者群体中双重抑制 KP 限速酶 IDO1 和色氨酸 2,3-双加氧酶-2 (TDO2) 的重要性。我们认为双重抑制可以最大限度地发挥 KP 抑制的治疗潜力。此外，我们还深入研究了癌症中复杂的细胞相互作用以及肿瘤微环境 (TME) 内的代谢依赖性。我们将讨论临床前研究、最近的临床试验和有前景的治疗组合的见解，以阐明和促进 KP 研究癌症相关结果的明确方向。
kynurenine-ahr通过抑制结核病中的STAT1-CXCL9/CXCL10轴来降低T细胞浸润并诱导T细胞免疫反应
由结核分枝杆菌（MTB）引起的结核病是一个关键的全球健康问题，由于病原体延迟宿主的T细胞免疫反应的能力而变得复杂。T细胞募集到感染部位的延迟是MTB的关键生存策略，使其能够建立持续的慢性感染。为了研究基本机制，这项研究的重点是MTB对宿主色氨酸代谢的剥削。MTB上调吲哚胺2,3-二氧酶1（IDO1）在炎性巨噬细胞中，从而增加了Kynurenine（Kyn）的产生。kyn激活芳基烃受体（AHR），导致细胞因子信号传导3的抑制剂上调，并随后抑制JAK-STAT1信号通路。这会导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这对于对肺的T细胞募集至关重要。在体内小鼠模型的支持下，我们的发现表明，通过AHR敲除的这一途径显着增强了T细胞的纤维化和活性，从而破坏了MTB诱导的免疫抑制。相比之下，额外的Kyn注射明显抑制了T细胞的效果和活性。这些结果凸显了AHR和IDO1的潜在治疗靶标，提供了新的途径，以增强宿主免疫反应针对结核病，并指导未来的疫苗开发工作。
DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究
竞争力•迄今为止FDA批准的药物尚无药物。•DA-4505比目前在临床阶段研究的竞争对手的药物显示出优质的细胞功效，PK谱和广泛的治疗指数（TI）。•AHR可能是克服IDO1抑制剂局限性的有吸引力的替代目标，因为它直接抑制了通过几种生物学途径产生的kynurenine。
螺纹吞噬作用诱导者在复发三重...
摘要：（1）背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的独特亚组，表现出高水平的复发，而新辅助化疗在其治疗管理中是有益的。抗PD-L1免疫疗法改善了新辅助治疗在TNBC中的作用。（2）方法：在铁毒性引起的诱导剂治疗下开发了用于综合的磁法分析的免疫调节和与螺旋病相关的R包装：用螺旋病诱导剂刺激的TNBC细胞（GSE173905（GSE173905）（GSE173905）（GSE154425），单细胞数据（GSE154425），单细胞数据（GESE191911912246）和群体specetrients and Specter sexpsertry sexpsertry stractrienty。临床结合分析是用乳腺肿瘤（TCGA和代理队列）进行的。Protein-level validation was investigated through protein atlas proteome experiments.（3）结果：Erastin/rsl3投动诱导者在TNBC细胞中上调CD274（MDA-MB-231和HCC38）。In breast cancer, CD274 expression is associated with overall survival.表现出高表达CD274的乳腺肿瘤上调了一些与预后相关的铁铁蛋白驱动因素：IDO1，IFNG和TNFAIP3。在蛋白质水平上，在盐霉素治疗下，在乳腺癌干细胞中确定了CD274和TNFAIP3的诱导。在用环磷酰胺处理的4T1肿瘤中，发现CD274的单细胞表达在髓样和淋巴样纤维化细胞中增加，与其受体PDCD1无关。在乳腺肿瘤转录组分层患者预后计算的CD274铁凋亡驱动器评分：在基础亚组中观察到较低的分数，其复发性风险得分较高（OnCotypEDX，GGI和GGI和Gene70评分）。在TNBC亚组中发现了代表队列中的CD274，IDO1，IFNG和TNFAIP3。发现CD274的铁质驱动器评分与总体生存有关，与TNM分类和年龄诊断无关。在蛋白质水平（4）结论中确定了在乳房导管癌的活检中CD274，TNFAIP3，IFNG和IDO1的肿瘤表达：在蛋白质水平（4）结论：螺旋菌病诱导的PD-L1在TNBC细胞中升级PD-L1在TNBC细胞中已知是一种有效的免疫疗法疗程的tnbc患者。基础和TNBC肿瘤高度表达的CD274和铁毒驱动因素：IFNG，TNFAIP3和IDO1。CD274铁质驱动器评分与预后和乳腺癌复发的风险有关。对于反复发作的TNBC提出了抗PD-L1免疫疗法的铁凋亡诱导剂的潜在协同作用。
磷酸二酯酶4抑制剂对人树突状细胞功能的调节：治疗呼吸道疾病的潜在相关性
摘要：磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂是小分子药物，通过增加免疫细胞中cAMP的cAMP水平，引起了广泛的抗炎性效果。因此，PDE4抑制剂被积极地研究为以潜在炎症发病机理为特征的多种人类疾病中的治疗选择。树突状细胞（DC）是炎症和免疫反应的检查点，根据其激活状态而导致激活和衰减负责。本评论显示了证据表明，PDE4抑制剂通过减少炎症和Th1/Th17偏振细胞因子的分泌来调节炎症性DC激活，尽管尽管保留了共拟合分子的表达以及CD4+ T细胞激活潜力。此外，在存在PDE4抑制剂的情况下激活的DC会诱导效应T细胞的优先Th2偏斜，保留了Th2吸收趋化因子的分泌并增加T细胞调节介质的产生，例如IDO1，TSP-1，TSP-1，VEGGF-A，VEGGF-A和amphiregulin。最后，PDE4抑制剂选择性地诱导表面分子CD141/血栓瘤蛋白/BDCA-3的表达。这种细胞调整的结果是免疫调节的DC，与经典抗炎药物（如皮质类固醇）诱导的DC不同。将讨论对PDE4抑制剂治疗呼吸疾病（例如COPD，哮喘和COVID-19）的可能影响。