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我们的基因组影响着人类生物学的几乎每个方面，从分子和细胞功能到健康和疾病的表型。人类遗传学研究现已将我们的 DNA 序列中的数十万种差异（“基因组变异”）与疾病风险和其他表型联系起来，其中许多差异可以揭示人类生物学的新机制并揭示疾病遗传易感性的基础，从而指导新诊断和治疗方法的开发。然而，了解基因组变异如何改变基因组功能以影响表型已被证明具有挑战性。为了获得这些见解，我们需要一个系统而全面的基因组功能目录以及基因组变异的分子和细胞效应。为了实现这一目标，基因组变异对功能的影响 (IGVF) 联盟将结合单细胞映射、基因组扰动和预测模型等方法来研究基因组变异、基因组功能和表型之间的关系。通过对实验和计算方法进行系统比较和基准测试，我们的目标是创建涵盖数百种细胞类型和状态的图谱，描述编码变体如何改变蛋白质活性、非编码变体如何改变基因表达的调节，以及编码和非编码变体如何通过基因调控和蛋白质相互作用网络连接。这些实验数据、计算预测以及随附的标准和流程将整合到一个开放资源中，以促进社区努力探索基因组功能以及遗传变异对人类生物学和人群疾病的影响。
基因组变异对功能 (IGVF) 更新的影响
目的：美国国家人类基因组研究所 (NHGRI) 提议更新基因组变异对功能的影响计划 (IGVF)。IGVF 初始阶段的目标是开发一个框架，以了解基因组变异对基因组功能的影响以及这些影响如何塑造表型。拟议的 IGVF 更新将在此初始活动的基础上，重点开展一系列合作研究项目，旨在加强该框架的开发和应用，并创建一个扩展的、用户友好的社区资源来支持未来的研究。更新的目标包括：(1) 系统地扰乱基因组，以评估和分类单个基因组变异对基因组功能和表型的影响；(2) 研究遗传或环境相互作用对基因组变异影响的影响；(3) 开发和应用基因组变异对基因组功能影响的预测模型和综合分析；(4) 扩展和进一步开发一套广泛可用的资源，包括数据门户和全面且可搜索的测量和预测变异影响目录。背景：基因组学当前面临的挑战是确定基因组变异在影响人类生物学和疾病表型中的作用。正如 NHGRI 的《2020 年战略愿景》中所述，描述变异功能后果的研究未能跟上变异发现或关联研究的步伐，而功能基因组信息的缺乏仍然是阻碍基因组学进步的障碍。“需要系统方法，包括将功能基因组检测的高通量分子读数与生物体表型联系起来的新策略，以确定所有基因组变异的表型后果”。此外，在所有情况下通过实验探测所有感兴趣的基因组变异是不可行的，因此需要新的数据收集策略和分析方法来预测变异、功能和表型之间的关系。IGVF 成立于 2021 年，旨在应对理解基因组变异如何影响基因组功能进而影响表型的挑战。该联盟采用团队科学、协调方法和新兴的实验和计算方法，汇集了五个不同组成部分的 100 多个实验室，以模拟应对这一挑战的不同方法，并共同开发一个框架和基础设施来映射、扰动和预测变体对功能的影响。在过去三年中，IGVF 在多个领域取得了进展，这些进展将为更新阶段奠定基础：