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VIS832 是一种新型 CD138 靶向单克隆抗体，可有效诱导杀死人类多发性骨髓瘤，并在体外和体内与 IMiD 或硼替佐米进一步产生协同作用
摘要 针对 CD138（一种明确的多发性骨髓瘤 (MM) 抗原）的治疗尚未获准用于患者。我们在此开发并确定了 VIS832 的临床前疗效，VIS832 是一种新型治疗性单克隆抗体 (MoAb)，具有分化的 CD138 靶标，可与 BB4 结合，是 indatuximab ravtansine (BT062) 的抗 CD138 MoAb 支架。VIS832 表现出增强的 CD138 结合亲和力，并且显著提高了杀死 MM 细胞系和自体患者 MM 细胞的效力，无论对目前的标准治疗疗法有无耐药性，通过强大的抗体依赖性细胞毒性和由 NK 和巨噬细胞效应细胞介导的吞噬作用。具体而言，靶向 CD38 的达雷木单抗耐药 MM 细胞对 VIS832 高度敏感，与达雷木单抗不同，VIS832 不会影响 NK 细胞。VIS832 的最大细胞溶解作用优于达雷木单抗，这对应于 MM 细胞中 CD138 水平高于 CD38。此外，VIS832 与来那度胺或硼替佐米协同作用以消耗 MM 细胞。重要的是，次优剂量的 VIS832 作为单一疗法抑制了体内播散性 MM1S 肿瘤（P < 0.0001），并迅速消除了同时接受硼替佐米治疗的所有小鼠的骨髓瘤负担，宿主存活率为 100%。综上所述，这些数据有力地支持 VIS832 单独或联合治疗的临床开发，用于复发和难治性患者的 MM 治疗，同时指出其在早期疾病干预中的潜在治疗用途。
重塑肿瘤微环境：免疫调节药物在 B 细胞肿瘤中的多功能性
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物 (IMiD) 是具有直接杀肿瘤活性和由肿瘤微环境 (TME) 中的多种免疫细胞介导的间接作用的抗肿瘤化合物。IMiD 在包括多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的一系列 B 细胞肿瘤中表现出显著的治疗效果。最近，免疫疗法的出现彻底改变了这些 B 细胞肿瘤的治疗。然而，免疫疗法的成功受到 TME 中的免疫抑制信号和功能失调的免疫细胞的限制。由于具有多效免疫生物学特性，IMiD 在与单克隆抗体、免疫检查点抑制剂或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，已在临床前模型中显示出产生协同效应，其中一些已成功应用于临床，并改善了对一线和复发/难治性环境的反应。从机制上讲，尽管 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 被认为是负责 IMiD 抗肿瘤活性的主要分子靶点，但基于 IMiD 的 TME 再教育的确切作用机制仍然很大程度上未知。本综述概述了 IMiD 在调节免疫细胞功能方面的应用及其在增强多种 B 细胞肿瘤免疫疗法疗效方面的应用。
在基于邻里的疫苗和测试现场的高级父母疫苗动机
发现我们确定了17,672,065名成年人； IMIDS的1,163,438（7％）中，有1919人接受了针对性的免疫修饰药物，200,813人接受了标准系统。我们看到了与没有同一年龄，性别，性剥夺和吸烟状况的人相比，在具有imid的人群中，我们看到了增加共同-19死亡（HR 1.23，95％CI 1.20，1.27）和Covid-19-19-19-95％住院（HR 1.32，95％CI 1.29，1.35）。与标准的全身治疗相比，我们没有看到靶向靶向的共同死亡增加的证据（HR 1.03，95％CI 0.80，1.33）。与标准系统的药物相比，在规定的TNF抑制剂，IL-12/23，IL7，IL-6或JAK抑制剂的情况下，没有证据表明相关的19例与19例相关死亡增加。利妥昔单抗与19例死亡增加有关（HR 1.68，95％CI 1.11，2.56）;但是，这一发现可能与混杂有关。
新型免疫调节药物和新底物
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是一类免疫调节药物，可有效治疗多发性骨髓瘤、5q 染色体缺失的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和其他血液系统恶性肿瘤。最近的研究表明，IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶的底物受体 CRBN 结合，诱导多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，从而发挥其抗骨髓瘤活性。同样，来那度胺通过诱导 5q 染色体缺失的 MDS 中 CK1 α 的泛素化和降解发挥治疗作用。最近，为了获得更好的临床疗效，已经设计出新的沙利度胺类似物，包括 CC-122、CC-220 和 CC-885。此外，还发现了许多 IMiDs 的新底物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一类双功能分子，越来越多地被用作靶向其他难以处理的细胞蛋白的策略。PROTAC 似乎对新型疗法具有广泛的意义。在这篇综述中，我们总结了新一代免疫调节化合物、它们的潜在新底物以及设计新型 PROTAC 药物的新策略。
免疫介导的炎症疾病中的生物药物，...
生物药物显著改善了免疫介导炎症性疾病（IMID）的治疗前景，包括类风湿性关节炎（RA）、牛皮癣、炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮（SLE）（El-Gabalawy 等，2010 年）。这些靶向疗法，例如单克隆抗体和重组蛋白，在临床试验中表现出显著的疗效（Blandizzi 等，2017 年），为慢性炎症患者带来了希望。然而，将生物制剂的控制成功转化为现实世界的实践面临着挑战（Ferraro 等人，2023 年），包括患者群体的异质性、依从性问题、转换和多次转换、医疗资源利用以及成本问题（Van Den Bemt 等人，2012 年；Tri fi rò 等人，2019 年；Spini 等人，2024 年；Convertino 等人，2021 年；Convertino 等人，2023 年），多年来受 IMID 影响的生物药物使用者的患病率不断增加（Tri fi rò 等人，2021 年）。例如，Ingrasciotta 等人。 (2024) 在一项研究中比较了随机临床试验和现实世界环境中 IMID 中生物制剂使用者的特征，强调年龄较大、先前的癌症诊断和同时发生的 IMID 等变量导致了这两类调查之间的观察结果的主要差异（Ingrasciotta 等人，2024 年）。本研究主题重点关注这些挑战，纳入了九项研究，这些研究为现实世界中生物制剂的使用提供了宝贵的见解（Zhang 等人）。下面描述的研究全面概述了不同国家不同医疗保健系统中的药物使用模式、治疗结果、安全概况和经济影响。
免疫介导的炎症性疾病患者初次免疫后6个月的血清转化持续性
图1初次免疫后血清转化的变化。图显示了一次免疫后血清转化的变化，进行测量时进行了审查。（a）比较了“强烈抗体损伤的免疫抑制剂”（即，抗CD20疗法，1-磷酸受体调节剂或肉豆蔻酸酯）的患者，对其他IMID和IMID的患者进行免疫（IMID）（IMID）（IMIDS）（IMID）（IMIDS）（IMID）（IMID）（IMID）（IMID）（IMID）（IE，抗CD20疗法，1-磷酸受体调节剂）（IE，1-磷酸受体调节剂或IMID患者），将免疫介导的炎症性疾病（IMID）进行比较。（b）比较了我们队列中使用的三种最频繁的免疫抑制剂（即甲氨蝶呤（MTX），嘌呤拮抗剂（PA）和抗TNF疗法中最常见的免疫抑制剂，比较了血清转化率的变化。在在线供应表S1中详细介绍了“其他单一疗法/联合疗法组”中的免疫抑制剂。ISP，Immunosuppression.rISP，Immunosuppression.r
跨疾病边界的免疫介导的炎症
mmune介导的炎症性疾病（IMID）是一个常见且越来越多的问题。这些疾病的传统服务输送模型，包括关节炎，牛皮癣，炎症性肠病和多发性硬化症，在疾病特异性特种（分别是风湿病学，皮肤病学，胃肠病学和神经病学）以及儿童和成人内部的管理。经常，一个器官系统中的疾病患者（例如，肠道）在另一个器官（例如关节，眼睛或皮肤）中表现出合并症，这表明在多个器官1中触发了共同的过程1。例如，结果表明，16.5％的类风湿关节炎患者也被分类为全身性红斑狼疮，炎症性肠病或Sjögren综合征。同样，有8％的多发性硬化症患者分类为类风湿关节炎，炎症性肠病或全身性红斑狼疮1。一个IMID患者通常更有可能拥有另一个IMID的人以外的人群不限于自身免疫性疾病的概念：在过敏性疾病患者中，自身免疫性疾病的长期风险也明显更高。因此，这些IMID似乎具有共同的致病途径，并且通常以相似的方式（联合疗法）与相似药物（例如，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂或糖皮质激素）进行治疗。这导致生活在这些条件下的人们问：为什么，如果这些疾病有很多共同的共同点，他们是否没有以整合的方式进行调查？例如，可检测到的反核的人的百分比imids影响了发达国家的3％–7％的人口，其中包括大约80个条件，患病率增加3。
自旋 - 纬度放松的化学控制，以发现室温分子值
方式。然后将活化的泛素部分通过转化反应转移到泛素结合酶（E2）中。接下来，E2酶与多种泛素连接酶（E3）合作，将泛素转移至底物蛋白上的赖氨酸残基。多泛素化的底物蛋白被某些蛋白质识别，展开和降解。蛋白质降解器是小分子化合物，通过劫持细胞内UPS诱导靶蛋白的选择性降解。这种靶向蛋白质降解策略极大地扩展了可药物靶蛋白的光谱，并被认为是药物开发的一种新的有希望的方式，因为它不需要在靶蛋白上明确的活性位点。沙利度胺衍生物，例如列纳奈度胺和pomali-Di-Dimide，统称为免疫调节性伊酰亚胺药物（IMIDS），主要用于治疗血液性恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤（图2）。多发性骨髓瘤是一种疾病，其中骨髓中的浆细胞变为癌。 IMID和其他药物的开发
骨髓瘤中的 Cereblon 靶向连接酶降解剂
针对 Cereblon 的降解剂，如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 来那度胺和泊马度胺及其衍生的 Cereblon E3 连接酶调节剂 (CEL-MoD) 伊伯度胺和美齐度胺，已表现出明显的抗骨髓瘤活性。这类药物被整合到多发性骨髓瘤 (MM) 的各种治疗方案和疾病阶段中，凸显了它们的关键治疗作用。尽管它们具有明显的抗 MM 活性，但值得注意的是，5% 至 10% 的患者对来那度胺表现出原发性耐药性，并且患者不可避免地对这类药物产生耐药性。因此，更好地了解作用机制及其耐药性的潜在机制对于改进和开发这类药物的新型治疗组合至关重要。
嵌合抗原受体T细胞在多发性骨髓瘤不断发展的治疗景观中的作用：文献回顾
mm是最遇到的血液系统恶性肿瘤，总生存率较低[1]。它在浆细胞中产生，导致单克隆副蛋白的积累，导致骨破坏并导致末端器官损伤[2]。MM的经典表现包括高钙血症，贫血，肾功能衰竭，复发性细菌感染，裂解骨骼病变和外胸腔软组织浆细胞瘤[3]。 虽然疾病的发生率正在增加，但仍被认为是一种难以治愈的疾病。 尽管可用的治疗选择，例如免疫调节药物（IMID），蛋白酶体抑制剂（PIS）和其他单克隆抗体，但该疾病倾向于最终复发并复发，这进一步降低了预后[4]。 mm引起了大量的发病率和死亡率，这需要进一步研究以找到解决该疾病的解决方案[1,3]。MM的经典表现包括高钙血症，贫血，肾功能衰竭，复发性细菌感染，裂解骨骼病变和外胸腔软组织浆细胞瘤[3]。虽然疾病的发生率正在增加，但仍被认为是一种难以治愈的疾病。尽管可用的治疗选择，例如免疫调节药物（IMID），蛋白酶体抑制剂（PIS）和其他单克隆抗体，但该疾病倾向于最终复发并复发，这进一步降低了预后[4]。mm引起了大量的发病率和死亡率，这需要进一步研究以找到解决该疾病的解决方案[1,3]。