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审视 KEYNOTE-789 临床试验的影响
摘要：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向治疗彻底改变了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，EGFR TKI尤其是奥希替尼等第三代TKI的耐药性出现仍然是临床上的一大挑战。作为对抗耐药性的更广泛策略，多项临床试验探索了免疫检查点抑制剂（ICI）+化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效。到目前为止，ORIENT-31和IMpower150试验表明，在EGFR-TKI失败后，ICI+化疗可能比单纯化疗更有效（尽管ORIENT-31的总生存期[OS]为阴性，IMpower150为子集分析，因此该研究没有足够的效力检测到差异）；然而，CheckMate-722试验的结果令人失望。因此，本次全球试验KEYNOTE-789的结果备受期待。关键词：EGFR，奥希替尼后，化学免疫治疗，靶向治疗
高强度聚焦超声消融与治疗肝转移的免疫疗法结合：一项前瞻性非随机试验
癌症转移是与晚期实体瘤相关的90％以上的死亡原因[1，2]。肝脏具有丰富的血液动力学特征（门户静脉和动脉系统）和独特的微环境，使其本质上容易受到传播肿瘤细胞的敏感，从而导致11.1％的转移速率为11.1％，是跨质量的最常见靶标之一[3，4]。近年来，原发性恶性肿瘤和肝转移（LM）的发生率有所增加[5]。大约40％的恶性肿瘤患者发育LM [6]，这极大地影响了患者的生存[4]。治疗涉及两个方面：原发性肿瘤和LM [7，8]。如果不能通过手术从根本上切除它们，那么从长远来看，即使有各种当前治疗方案，也很难控制晚期癌症的进展[9]。因此，需要对肝转移患者，尤其是多种治疗后的患者进行积极探索有效且毒性较小的组合疗法。免疫疗法的出现在临床实践中取得了巨大的成功，并且从成为一种流行的新疗法转变为许多癌症指南的一线建议[10-14]。迄今为止，美国FDA批准了各种免疫治疗剂，其中最广泛使用的剂是抗PD1-PDL1 [11，15-18]。由于其有利的毒性，临床益处和患者的生活质量，它们通常用于治疗常见恶性肿瘤[19，20]。然而，晚期癌症患者中肝转移的存在将导致对免疫疗法的反应，这是一种免疫抑制作用，在几项研究中已通过调节和激活全身和肿瘤内免疫细胞来证明[21]。此外，巨噬细胞诱导的凋亡消除了肿瘤特异性的CD8+ T细胞，从而促进肝免疫胆脂[22]。因此，尽管一些研究表明，基于ICI的免疫疗法可改善晚期癌症患者的总体生存，但肝转移患者的总体益处较小[23]。因此，有必要通过逆转免疫抑制性肿瘤微环境来将免疫疗法与其他疗法结合起来，以实现协同作用[24-27]。基于ICI的免疫疗法与细胞毒性化学疗法结合使用已被广泛用作标准临床治疗[28]。临床试验数据（Impower150）表明，化学疗法可以在某种程度上提高ICIS在LM患者中的功效[29]。放射疗法在转移性癌症中的局部作用可以刺激全身免疫，而放射疗法与免疫疗法结合在临床实践中更为常见[30]。例如，放疗增强了免疫疗法的全身作用，导致远处转移性癌症的消退[31]。最小消除疗法还显示了LM患者的免疫调节作用[32 - 36]，通过暴露与肿瘤相关的抗原暴露了抗肿瘤免疫反应的全身免疫细胞[37]。高强度集中的超声消融最初用于妇科良性肿瘤，例如子宫肌瘤，现在广泛用于治疗晚期和转移性恶性肿瘤，因为它是一种安全的，非交互的治疗[38，39]。hifu可以准确治疗靶向病变并产生热作用（t-hifu），从而诱导肿瘤或机械作用（M-HIFU）的凝血坏死，从而破坏肿瘤并增强