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鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
基因组编辑的理由和关于人类身份的形而上学本质主义
生物伦理学的标准观点区分了可能伤害或使特定个体受益的“影响个人”干预（例如通过基因组编辑）和决定哪个个体诞生的“影响身份”干预（例如通过基因选择）。斯帕罗对过去几十年来有关生殖技术争论的核心假设之一提出了质疑。他认为，对人类胚胎的直接基因改造不应归类为“影响个人”，而应归类为“影响身份”，因为在可预见的未来，任何基因组编辑“几乎肯定”涉及创建和编辑多个胚胎，以及通过植入前基因诊断选择“最佳”胚胎。斯帕罗还认为，“影响个人”和“影响身份”干预之间的区别具有至关重要的伦理意义：“我们选择胚胎的理由比我们修改胚胎的理由要弱”（Sparrow 2022 ）。因此，他将基因组编辑归类为“影响身份”的干预，并得出结论，即使人们认为增强是道德义务，也没有理由要求制定法律来增强。在这篇评论文章中，我们更进一步质疑了有关生殖技术的生物伦理辩论中的核心假设。我们认为，“影响个人”和“影响身份”干预之间的区别是基于一种值得怀疑的物质起源本质主义。对这种本质主义的人类身份方法的质疑使得我们可以将基因组编辑和基因选择视为比标准方法中更相似的东西。它
从视觉识别地形物理参数
摘要 - 识别周围环境的物理特性对于机器人的运动和导航对于处理非几何危害（例如湿滑和可变形地形）至关重要。机器人在接触之前预测这些极端的物理特性将是很大的好处。但是，从视力中估算环境物理参数仍然是一个开放的挑战。动物可以利用他们先前的经验以及对自己所看到的东西和感受的了解来实现这一目标。在这项工作中，我们为基于视觉的环境参数估计提出了一个跨模式的自我监督学习框架，这为未来的物理范围内的运动和导航铺平了道路。我们弥合了在模拟中训练和识别视力的物理地形参数的现有政策之间的差距。我们建议在模拟中训练物理解码器，以预测多模式输入的摩擦和刚度。训练有素的网络允许以自我监督的方式将现实世界图像标记，以在部署过程中进一步训练视觉网络，这可以密集地预测图像数据的摩擦和僵硬。我们使用四倍的Anymal机器人在模拟和现实世界中验证物理解码器，表现优于现有基线方法。我们表明，我们的视觉网络可以预测室内和室外实验中的物理特性，同时允许快速适应新环境。- 项目页面https://bit.ly/3xo5aa8 -
心身问题：类型同一理论的批判
摘要 1967 年，类型同一理论被许多哲学家抛弃，因为希拉里·普特南提出的多重可实现性反对意见似乎是致命的。本文深入探讨了对类型同一理论的批判，从而为引入一种替代性的心智理论：突现主义铺平了道路。长期以来，围绕心灵的哲学论述一直被古典物理主义和二元论的二元对立所主导。然而，科学发现对当代思想的影响引发了人们越来越倾向于还原物理主义框架，目的是与科学方法保持一致。因此，当代思想家开始探索新的物理主义思想。本文探讨了所有还原物理主义理论中固有的挑战，揭示了它们的局限性，并提出了克服障碍的潜在解决方案。这种分析表明，类型同一理论与其还原理论类似，无法适应意识的不可还原性。这就是托马斯·内格尔 (Thomas Nagel) 的“它与什么相似”的体验所表征的意识，它本质上是主观的。相反，本文认为，尽管涌现论是一种物理主义理论，但它提供了一种令人信服的替代方案。它假设意识是一种高阶现象，超越了对其组成部分的还原。我认为，涌现论的这一属性使其成为对思想和意识的持续探索中一个有前途的理论。
用于识别河流为...
拥有精确有效的监测系统来评估河流状态的重要性在于其预测和应对可能导致洪水和溢出的极端天气事件的能力。与水有关的灾难，例如山洪洪水，可能会对基础设施，经济以及最重要的是对人口安全的影响。因此，高级河流识别系统的实施成为SIT（首字母或首字母缩写）的战略优先事项。本报告旨在概述通过图像在河流识别领域使用的最新技术，方法和方法。通过对专业文献的审查，将探索使用计算机视觉，遥感，人工智能以及其他相关学科的河流检测和跟踪学科的最新进展。此外，将解决在其他地区和组织中实施类似系统的成功案例和最佳实践。最终，本文将成为为其河流识别项目寻找最合适和最有效的解决方案的起点。此处收集的信息将为理解基于图像的河流监测系统的计划和执行中必须考虑的可能性，挑战和关键注意事项提供稳固的基础，以确保人口和自然环境的安全和福祉。这些要素来自各种信息和经验的来源。基于图像的河流识别系统的实施项目测量河床并确定溢流的风险是在必须全面考虑几个要素的情况下设定的。
人类生殖系基因组编辑形式之间的个人影响/身份影响区别在实践伦理中毫无用处
直接对人类胚胎进行基因改造是否会影响未来人的福祉？斯帕罗回答这个问题的方法违背了生物伦理学的一个核心目标：产生能够在研究、临床环境或公共政策中产生实际影响的观点。斯帕罗没有参与提供以经验为基础的人类身份描述的研究，而是不加批判地采用了帕菲特众所周知的两种基因干预类型的区分：“影响个人”和“影响身份”。这种区别对斯帕罗 (2022) 来说至关重要。鉴于对未来人的预期福利的合理关注，它允许他决定干预者是否对结果负有道德责任。影响个人的干预就是这种情况，因为只有在这种情况下，未来的人才会从干预中受益或遭受伤害。相比之下，目前通过 CRISPR 实现的体细胞或生殖细胞编辑通常涉及某种形式的选择——通过体外受精、体外胚胎核移植或植入前遗传学诊断——在植入妊娠母亲子宫之前选择“最佳孩子”。选择会影响身份，因为它会改变受孕时间，从而
根据AI算法确定数字资产交易中的洗钱风险
摘要 - 本文探讨了检测与洗钱相关的可疑加密货币交易的方法，利用先进的AI算法。该研究介绍了一个多模型框架，该框架结合了生成对抗网络（GAN），LSTM，基于自动编码器的异常检测模型（ABAD）和其他算法，以应对样品不平衡和嘈杂数据等挑战。基于图形的功能工程和嵌入方法用于构建交易信息图并提取有意义的模式。结果表明，合奏学习方法在检测可疑交易时显着优于单个模型和基于规则的传统系统。尽管取得了成功，但仍然存在不平衡的数据集，噪音和有限的关系特征等挑战。未来的研究建议通过图神经网络和复杂的基于网络的方法来增强模型性能。这项工作强调了机器学习模型的可扩展性和适应性，以解决加密货币洗钱的不断发展的复杂性。
密苏里州植物园：革命性物种识别（RSI）项目情况说明书
●密苏里植物园是世界上最大的草药之一的所在地，是植物学最伟大的发展之一。●草药是世界上保存的植物标本的图书馆，提供了有关植物多样性，分布，地理和生态学的基本信息。●革命性物种识别（RSI）项目是一项变革性的计划，旨在将密苏里植物园广泛的植物标本室收藏数字化。该项目将利用最先进的人工智能（AI）技术来加速植物物种识别识别，这将为全球的恢复和保护工作提供依据。●AI技术将自动检测到独特的植物特征，该特征将用于创建植物特征的在线参考库。然后，科学家将能够将图像和其他数据从不明的工厂上传到一个新的项目网站，以快速自动化物种识别。●除了加速全球恢复和保护工作外，该项目还可以通过在植物分类学和制药室创建植物分类法和制造植物分类方面提供宝贵的培训计划来开发下一代植物专家。●这项具有里程碑意义的计划是由匿名$ 1440万美元的赠款（近年来植物学最大的赠款）在未来六年内将600万个植物标本在线上带来600万个植物标本的可能性，使全球科学家，保护主义者和政策制定者可以免费访问关键数据。
通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持