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药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞
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1 GRAN ROMANO - 宪法 57 1 7 W. Leon - W. Mancilla 3cp 10va 11va181224 1,100 3-2 20 3/4 1:08:64 54.4 434 1 Mirafiori - 白色，黄色十字，蓝色袖子，Gor 31 2 NATURALDE NUEVE - 前进三月 57 2 4 JMsoto - V. Moris 5va 13ha 11ca161224 1,200 FAR 1:11:83 69.8 434 1 Aleph - 白色，“w”，黑色手镯和帽子。 31 3 MUYINTENSO - Bad Daddy 57 3 5 R. Fuenzalida - L. Salinas T. 第三名 第九名 第五名 091224 1,100 1 10 1/2 1:08:20 27.4 479 1 Sonrisal - 蓝色，半浅蓝色，蓝色袖子，浅蓝色拳头 31 4 LORENZAEMILIA- Cupid 57 4 4 MA Donoso - W. Biava Rojas 第 11 名 第 14 名 第 14 名041224 1,100 1 16 3/4 1:10:32 255.5 423 1 Lc Torres - 黄色，V 形袖章，手镯和帽子 31 5 ELOPORTUNO - Omayad 57 5 4 GA Perez - B. Gomez 第三名 第 8 名第四名 231224 1,100 1 8 1:08:51 7.1 480 1 Le Mont – 蓝色，黄色条纹，臂章和帽子。 9 6 RISIKO - Indy Dancer 57 6 5 V. Cifuentes - R. Olivares 第 10 名 第 16 名 cp 第 9 名 18 12 24 1,100 1 17 1:09:58 98,432 1 Margal - 灰色 V 形 Ama、橙色护肩、黑色袖子 31 7 WATER CLOUD - Lookin At Lucky 57 7 6 RS Dores - E. Donoso 第 4 名 cp 第 11 名 第 11 名 13 1 124 1,100 3-2 14 1:08:68 19.1 442 1 Los Felipes - 红色、绿色列表和帽子。 7 8 MY GREAT FRIEND- Tumblebrutus R-7 57 8 9 I. Martinez - R. Bernal T. 9th 15vp 3vp100724 1,000 1 2 1/2 0:58:35 31.7 459 1 Olga Luisa - Lila Franja Solferino,Mangas Verde,gor 31 9 CREED - Tourist 57 9 4 CE Urbina - O. Urbina 10th 6th 8th 181124 1,100 2-1 9 1/4 1:09:62 37.7 417 1 Nimble - Purple Chevrons CalypsoMgas Blue Rings Mo 31 10 SHANGHAI EXPRESS - Shanghai Bobby R-13 57 10 8 K. Espina - N. Espina L. 8th 1vp 2vp 140224 1.000 6-2 3/4 0:58:68 79.4 449 1 Ada Faride - 红色、黑色条纹、袖子和帽子。 2.5 11 LLENADE AMISTAD - California Chrome 57 11 5 J. Castillo - W. Mancilla 第三名 第五名 第六名 231224 1,100 3-2 7 3/4 1:09:13 5,456 1 French Potato - Blanco, Mangas Negro YBlancoACuadri 31 12 JAPONEITOR - Hiraboku Deep (jap) 57 12 4 J. Medina - R. Silva 第四名 第八名 第四名 181224 1,100 1 6 3/4 1:09:58 4,411 1 Barabaraba - Cafe YVerde ACuadritos,Mangas Verdes, 5 13 CALIZ DE PLATA- Dylan Thomas 57 13 4 D. Carvacho - R. Bernal T. 第三名 第一名 第十三名240624 1,100 3-2 12 1/4 1:08:07 22.3 460 1 Bruno Alonso - 黑色,Str 橙色,M.橙色,Str 黑色 31 14 CONTIGO SI QUIERO - Goldencents 57 14 5 N. Ramirez - C. Gonzalez 12cp 8cp 7ca061224 1,000 2-1 6 1/4 1:00:00 27 499 1 Ojotaeme - 蓝色, 条纹 & 黄色袖子, 带帽 Ca 11 15 DARCYPINK - Dylan Thomas 57 15 4 S. Gonzalez - R. Olivares 13th 12th 10th181224 1,100 1 23 1:09:58 70.1 415 1 Margal - 灰色 V 形 Ama，橙色护肩，Ne 31 袖子 16 ELROMPE HIELO - 长腿叔叔 R-11 57 16 5 F. Olivares - R. Olivares 4va 1vp 4vp 010524 1.000 11-2 2 0:57:10 9,5 459 1 Margal - 灰色 V 形 Ama，橙色护肩，Ne 11 袖子
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