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抑制 EML4-ALK 细胞模型中的抗凋亡蛋白 BCL2 是治疗非小细胞肺癌的第二个拟议靶点
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 癌蛋白通过组成性磷酸化激活与细胞增殖和存活相关的信号通路，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发挥关键作用。虽然一线克唑替尼可以调节磷酸化，但 ALK 基因突变可能导致对 ALK 抑制剂 (ALKi)（如色瑞替尼和阿来替尼）产生耐药性。另一方面，在 NSCLC 中观察到参与细胞死亡调节的蛋白质 BCL2 过度表达，被认为是潜在的治疗靶点。在本研究中，我们建议在 EML4-ALK 细胞模型中抑制 BCL2 作为次要治疗靶点，以克服 ALK 突变引起的耐药性。通过定点诱变产生的四种 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型 (WT、C1156Y、L1196M 和 G1202R) 表现出不同程度的 BCL2 表达。WT 和 G1202R 模型均显示 BCL2 过度表达，而 C1156Y 和 L1196M 模型接近基线水平。我们用选择性 BCL2 抑制剂 ABT-199 处理这些细胞，发现 BCL2 表达高的模型表现出抗性，而表达较低的模型对 BCL2 抑制表现出敏感性。此外，我们使用生物信息学分析表明 ABT-199 不仅靶向 BCL2，而且还与所有 ALK 突变体的活性位点结合，这与 ABT-199 (5.5 μ M) 在体外对 ALK 激酶活性的抑制形成对比。 300nM ABT-199 单独治疗和联合治疗均显著降低了 ALK 磷酸化，这进一步证实了这种相互作用。最后，当 ABT-199 与 ALKi 结合时，我们在 WT 和 G1202R 细胞模型中观察到了广泛的协同作用，而 C1156Y 和 L1196M 模型中表现出有限的协同作用。总之，我们的研究结果表明，ABT-199 与 ALKi 联合靶向 BCL2 可显著降低 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型中的肿瘤细胞存活率。
韦克斯福德和巴尔的摩大学在巴尔的摩生物园区开设 4MLK 科学中心
该建筑占地 250,000 平方英尺，包括湿实验室、办公室和活动空间。4MLK 将容纳韦克斯福德的总部、初创企业和风险投资办公室。
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