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一种新型且有效的云母/B抗体在Kras LKB1突变肺癌模型
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年7月31日。; https：//doi.org/10.1101/2024.07.30.30.605880 doi：biorxiv Preprint
串联和整个基因组重复的蜘蛛soneobox基因库的演变adeno到Quamous的过渡驱动对LKB1突变体1
此预印本版的版权持有人于2023年9月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.09.07.556567 doi：Biorxiv Preprint
MKP1通过通过LKB1核保留抑制AMPK活性来促进非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝细胞死亡通过caspase 6的激活而触发的，这是由于腺苷一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶-Alpha（AMPKα）活性的降低而引起的。增加的肝细胞膜死亡会促进肝纤维化的炎症。我们表明，在纳什患者和纳什饮食中喂养的雄性小鼠中，核定定位的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸酶-1（MKP1）上调。这项工作的重点是研究MKP1是否以及如何参与NASH的发展。在NASH条件下增加氧化应激，诱导MKP1表达，导致核p38 MAPK去磷酸化并减少肝激酶B1（LKB1）磷酸化，以促进LKB1核出口所需的位点。nash饮食中MKP1的肝缺失喂养雄性小鼠将核LKB1释放到细胞质中，以激活AMPKα并防止肝细胞死亡，炎症和NASH。因此，需要核定定位的MKP1- P38 MAPK-LKB1信号传导才能抑制触发肝细胞死亡和NASH发展的AMPKα。
在患有...的患者体内进行 KLKB1 的 CRISPR-CAS9 编辑......
一名患者报告了所有其他不良事件（腹部不适、腹痛、上腹痛、关节痛、乏力、胸部损伤、情绪低落、腹泻、疾病前驱期、腰痛、失眠、肌痛、鼻炎、鼻窦炎、软组织损伤、嗜睡、呕吐）。
LKB1：我们能瞄准隐藏目标吗？重点关注 NSCLC
LKB1（肝激酶 B1）是代谢、增殖、细胞极性和免疫等多种过程的主要调节器。约三分之一的非小细胞肺癌 (NSCLC) 存在 LKB1 变异，这几乎必然会导致蛋白质丢失，从而导致缺乏潜在的可用药靶点。此外，LKB1 缺陷型肿瘤具有极强的侵袭性，对化疗、靶向疗法和免疫检查点抑制剂 (ICI) 具有耐药性。在本综述中，我们报告并评论了利用特殊共同弱点有效治疗此类 NSCLC 亚组的策略。LKB1 缺失导致代谢亲和力增强，诱导代谢应激的治疗在几种临床前模型中成功抑制了肿瘤生长。双胍类药物通过破坏线粒体并降低全身葡萄糖利用率，而谷氨酰胺酶抑制剂替拉格列那司他 (CB-839) 则可抑制谷氨酸生成并减少 TCA 循环进展所必需的碳中间体，这两者提供了最有趣的结果，并进入了不同的临床试验，这些试验也招募了 LKB1 缺陷型 NSCLC 患者。营养剥夺已被研究作为一种替代治疗干预措施，产生了有趣的结果，可用于设计能够抵消癌症进展的特定饮食方案。旨在针对 LKB1 缺陷型 NSCLC 的其他策略利用了其在调节细胞增殖和细胞侵袭方面的关键作用。几种 LKB1 下游蛋白抑制剂，如 mTOR、MEK、ERK 和 SRK/FAK，对 LKB1 突变的临床前模型具有特异性，并且作为已在临床试验中的分子，可能很快被提议作为这些患者的特定治疗方法。尤其是，合理地联合使用这些抑制剂是一种非常有前途的策略，可以防止激活侧支通路并可能避免可能出现对这些药物的耐药性。LKB1 缺失表型与 ICI 耐药性有关，但已有多项研究提出了相关机制和潜在干预措施。有趣的是，新出现的数据强调，LKB1 变异代表了 KRAS 共突变 NSCLC 对新的 KRAS 特异性抑制剂反应的积极决定因素。总之，靶标的缺失并没有阻碍能够从多个方面作用于 LKB1 突变 NSCLC 的治疗方法的发展。这将为患者提供一个最终从有效治疗中受益的具体机会。
NTLA-2002 的 CRISPR/Cas9 编辑在部分肝切除术后在 huKLKB1 小鼠中仍然持久
部分肝切除术 (PHx) 后切除时和术后 14 天尸检时肝组织中 KLKB1 基因组编辑百分比的平均图，静脉注射 0.3 mg/kg 或 0.1 mg/kg NTLA-2002 或 TSS 后 14 个月。静脉注射 0.3 mg/kg 或 0.1 mg/kg NTLA-2002 或 TSS 后 14 个月和术后 14 天 (第 14 天) 人血清前激肽释放酶水平的平均图，以对照 (TSS) 的百分比表示。数据为平均值 ± SEM (N=5-8/组)。**p<0.001 vs. 各自的 Pre-PHx 值。ns = 不显著
CRISPR/Cas9 介导的肝脏基因敲除 KLKB1 以...
本新闻稿包含《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的 Intellia Therapeutics, Inc.（“Intellia”或“公司”）的“前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述包括但不限于关于 Intellia 以下信念和期望的明示或暗示的陈述：计划于 2020 年中期提交 NTLA-2001 的试验性新药（“IND”）申请或类似的临床试验申请，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（“ATTR”），并计划于 2020 年下半年对首批患者进行给药；计划于 2021 年上半年提交 NTLA-5001 的 IND 申请，这是其首个 T 细胞受体（“TCR”）导向的工程细胞疗法开发候选药物，用于其急性髓细胞白血病（“AML”）项目；计划在 2021 年下半年为其遗传性血管性水肿（“HAE”）项目提交 IND 或类似的临床试验申请；计划推进和完成临床前研究，包括其 ATTR 项目和 HAE 项目的非人类灵长类动物研究，以及支持其他体内和离体项目的其他动物研究；开发专有的 LNP/AAV 混合递送系统及其模块化平台，以推进其复杂的基因组编辑能力，例如基因插入；在即将召开的科学会议上展示更多数据以及 2020 年的其他临床前数据；改进和扩展其 CRISPR/Cas9 技术以开发人类治疗产品，以及维护和扩展其相关知识产权组合的能力；展示其平台的模块化并复制或应用临床前研究（包括其 ATTR、AML 和 HAE 项目）中取得的成果的能力，包括在任何未来研究（包括人体临床试验）中；使用 CRISPR/Cas9 技术开发其他所有类型的体内或体外细胞疗法的能力，尤其是针对 AML 中的 WT1 的疗法；优化其合作对其开发计划的影响的能力，包括但不限于与 Novartis 或 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 的合作，以及 Regeneron 为 HAE 计划达成共同开发和共同推广协议的能力；关于其开发计划的监管备案时间的声明。