从http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/doi/10.1158/2159-8290.cd-23-23-1529/3480948/cd-23-1529.pdf由Cold Spring Spring Harbor Laboratory in 29 7月2024年7月29日
定期间隔间隔的短篇小学重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白(CAS9)系统是ARCHEA和细菌用于降解异物(4,6)的适应性免疫反应防御机制(4,6)。该机制可以用于其他功能,包括用于哺乳动物系统的基因组工程,例如基因敲除(KO)(KO)(1,2,3,5)。crispr/cas9 ko质粒产物通过利用从基因组尺度CRISPR敲除(Gecko)V2库中得出的指导RNA(GRNA)序列来鉴定和裂解特定基因,该序列在广泛研究所的张实验室中开发的基因组规模CRISPR敲除(Gecko)V2库(3,5)。
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Maoli Gong, 2, 2, 4 , 61 Jiayi Li, 5, 6, 61 Zilong Qin, 7, 61 9 Haoran Liu, 5 Friends, 5 Joel A. Roses, 10 Ana S.A. Sullivan, 12, Tianyun Wang, 16, 17 Susan M. Hiatt, Lahner, 21 Sherr Elliott, 22 Yiyan Ruan, 23 Cyril Mignot, 24 Boris Keren, 24 Hua Xie,Julie Gauthier,36,37 Jacques L. Michaud,37,38
胰腺导管腺癌(PDA)是一种潜在的致命疾病,缺乏有效的治疗。其免疫抑制性肿瘤微环境(TME)使其能够逃避宿主的免疫监视,并限制对免疫疗法的反应。在这里,使用小鼠KRT19-缺陷(SGKRT19-编辑)PDA模型,我们发现需要天然杀伤剂T(NKT)细胞的肿瘤内积累来建立免疫活性的TME。从机械上讲,肿瘤内NKT细胞促进I型干扰素(IFN)产生产生抗肿瘤的适应性免疫反应,并策划T细胞,树突状细胞,天然杀伤细胞和髓样细胞的肿瘤内浸润,并产生抑制细胞。在分子水平上,NKT细胞通过其CD40L与髓样细胞上CD40的相互作用促进I型IFN的产生。为了评估这些观察结果的治疗潜力,我们发现对携带PDA的小鼠的叶酸给药会增加TME中的NKT细胞,并改善其对抗PD -PD -1抗体治疗的反应。总之,NKT细胞在对小鼠PDA的免疫反应中具有重要作用,并且是免疫疗法的潜在靶标。
先天免疫系统对于抵御病原体入侵、有效控制感染以及触发适应性免疫反应以消除传染源至关重要。本研究揭示了微管亲和力调节激酶 2 (MARK2) 作为广谱抗病毒免疫调节剂的关键作用,具体通过其与鸟嘌呤核苷酸交换因子 H1 (GEF- H1) 的相互作用以及与 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的结合。至关重要的是,MARK2 的抗病毒功效取决于其激酶活性,特别是其在丝氨酸 645 位点磷酸化 GEF-H1 的能力。该磷酸化事件是激活 TBK1 的关键触发因素,从而导致诱导 I 型干扰素 (IFN-I) 和干扰素刺激基因 (ISG)。我们的结果表明,GEF-H1 是一种 ISG,并由 MARK2 促进。这些发现不仅证实了 MARK2 是 GEF-H1 的激酶,还揭示了 MARK2 增强宿主抗病毒防御的一种以前未被认识的机制。通过对 GEF-H1 进行策略性磷酸化来增强 IFN-I 信号,MARK2 显著增强了抗病毒免疫反应,为细胞防御机制的分子协调提供了新的见解。
1 Cold Spring Harbour Laboratory,Long Island,NY 11724,美国; habowsk@cshl.edu(A.N.H.); poornim@cshl.edu(D.P.B.); caligiu@cshl.edu(G.C。)2美国盐湖城汉斯曼癌症研究所肿瘤科学系,美国盐湖城,美国犹他州84112; sandra.scherer@hci.utah.edu 3儿童研究所和德克萨斯大学西南部达拉斯大学的儿科,美国德克萨斯州75235,美国; Arin.aurora@utsouthwestern.edu 4 Jackson Laboratory,Farmington,CT 06032,美国; Bill.Flynn@jax.org 5美国俄勒冈州健康与科学大学肿瘤学科学系,美国97239; langere@ohsu.edu 6美国俄勒冈州俄勒冈州健康与科学大学外科系,美国97239; Brodyj@ohsu.edu 7分子与医学遗传学系,俄勒冈州健康与科学大学,波特兰,美国97239,美国; searsr@ohsu.edu 8 Ospedale San Raffaele,20054年意大利米兰; foggetti.giorgia@hsr.it 9 New Haven,纽黑文市CT 06520,内科。 anna.arnal@yale.edu 10病理学系,耶鲁大学,纽黑文,CT 06520,美国; don.nguyen@yale.edu(d.x.n. ); katerina.politi@yale.edu(K.A.P。) 11 Terasaki生物医学创新研究所,美国加利福尼亚州90024,美国; xiling.shen@terasaki.org 12美国杜克大学杜克大学医学系,美国北卡罗来纳州27710; shiaowen.hsu@duke.edu 13美国加利福尼亚州旧金山分校的放射学和生物医学成像系,美国加利福尼亚州94158; donna.peehl@ucsf.edu(D.M.P. ); john.kurhanewicz@ucsf.edu(J.K。); renuka.sriram@ucsf.edu(R.S.) 14美国芝加哥西北大学Lurie儿童医院儿科,美国伊利诺伊州60611; msuarezpalacios@luriechildrens.org(M.S.2美国盐湖城汉斯曼癌症研究所肿瘤科学系,美国盐湖城,美国犹他州84112; sandra.scherer@hci.utah.edu 3儿童研究所和德克萨斯大学西南部达拉斯大学的儿科,美国德克萨斯州75235,美国; Arin.aurora@utsouthwestern.edu 4 Jackson Laboratory,Farmington,CT 06032,美国; Bill.Flynn@jax.org 5美国俄勒冈州健康与科学大学肿瘤学科学系,美国97239; langere@ohsu.edu 6美国俄勒冈州俄勒冈州健康与科学大学外科系,美国97239; Brodyj@ohsu.edu 7分子与医学遗传学系,俄勒冈州健康与科学大学,波特兰,美国97239,美国; searsr@ohsu.edu 8 Ospedale San Raffaele,20054年意大利米兰; foggetti.giorgia@hsr.it 9 New Haven,纽黑文市CT 06520,内科。 anna.arnal@yale.edu 10病理学系,耶鲁大学,纽黑文,CT 06520,美国; don.nguyen@yale.edu(d.x.n.); katerina.politi@yale.edu(K.A.P。)11 Terasaki生物医学创新研究所,美国加利福尼亚州90024,美国; xiling.shen@terasaki.org 12美国杜克大学杜克大学医学系,美国北卡罗来纳州27710; shiaowen.hsu@duke.edu 13美国加利福尼亚州旧金山分校的放射学和生物医学成像系,美国加利福尼亚州94158; donna.peehl@ucsf.edu(D.M.P.); john.kurhanewicz@ucsf.edu(J.K。); renuka.sriram@ucsf.edu(R.S.)14美国芝加哥西北大学Lurie儿童医院儿科,美国伊利诺伊州60611; msuarezpalacios@luriechildrens.org(M.S.14美国芝加哥西北大学Lurie儿童医院儿科,美国伊利诺伊州60611; msuarezpalacios@luriechildrens.org(M.S.); sophia.xiao@northwestern.edu(s.x.); yuchdu@luriechildrens.org(y.d。); xli@luriechildrens.org(X.-N.L.)15杰维尔医学肿瘤学系,戴维·科赫·科赫(David H. nnavone@mdanderson.org(n.m.n。 ); elabanca@mdanderson.org(E.L。)16阿拉巴马大学伯明翰伯明翰伯明翰市阿拉巴马州阿拉巴马州35233的辐射肿瘤学系 *通信:cwilley@uabmc.edu;电话。 : +1-205-934-567015杰维尔医学肿瘤学系,戴维·科赫·科赫(David H. nnavone@mdanderson.org(n.m.n。); elabanca@mdanderson.org(E.L。)16阿拉巴马大学伯明翰伯明翰伯明翰市阿拉巴马州阿拉巴马州35233的辐射肿瘤学系 *通信:cwilley@uabmc.edu;电话。: +1-205-934-5670
