XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMCCP
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。
在线首篇文章
为了控制和预防影响动物种群的各种传染病，接种疫苗是一种简单有效的解决方案。山羊种群深受严重的呼吸道疾病传染性山羊胸膜肺炎 (CCPP) 的困扰。作为一种高度传染性的疾病，CCPP 的控制是该国关注的重点。在本研究中，从 Mccp 当地菌株分离株中开发并评估了一种灭活的全细胞 (WC) CCPP 疫苗。通过 PCR 证实分离株含有 0.15 mg/mL 的蛋白质，并以 3.0 mg/mL 的剂量用皂苷灭活。灭活皂化 WC-CCPP 疫苗和市售的 Pulmovac CCPP 疫苗 (Türkiye) 接种在实验山羊身上进行评估和比较。本次试验共使用 30 只山羊，其中 24 只山羊随机分为三组，接种灭活 WC CCPP 疫苗、Pulmovac CCPP 疫苗和无菌 PBS 作为阴性对照。安全性试验中，接种后山羊无发热、无病理改变，健康状态良好。第49天，接种普莫瓦克CCPP活疫苗的山羊平均抑制率（84.768%）高于接种WC CCPP灭活疫苗的山羊（79.604）。接种后90天用cELISA测定抗体滴度。接种皂化Mcp疫苗和普莫瓦克CCPP疫苗的山羊抗体滴度均有所增加，并在第7周达到最高水平，几何平均滴度（GMT）分别为169.24和177.3。接种三个月后再进行攻击的山羊对感染有抵抗力，而两只未接种疫苗的山羊死于CCPP。经过六个月的攻击，A 组中的一只山羊和 B 组中的两只山羊出现了 CCPP 症状，而对照组中的一只山羊死于 CCPP。这些发现表明，山羊每年需要注射两剂灭活 WC CCPP 疫苗，因为它可以提供六个月的 CCPP 免疫力。