简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中,由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活,从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合,导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶,反过来又与 p53 结合并泛素化,导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此,MDM2 是 p53 的重要调节因子,可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来,人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣,尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症,包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2),尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌,发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官,包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低,具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反,病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的,导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同,但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应,表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变,但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP,其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。
主要关键词