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MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
发现并表征 Brigimadlin，一种适合间歇给药方案的新型高效 MDM2–p53 拮抗剂
p53 被称为基因组的守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一。它在大多数肿瘤中处于失活状态，这是通过肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因突变或关键负调节因子（例如小鼠双微分 2 (MDM2)）的拷贝数扩增实现的。与 MDM2 蛋白结合并破坏其与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 肿瘤抑制因子活性，从而促进细胞周期停滞和凋亡。先前使用 MDM2–p53 蛋白–蛋白相互作用拮抗剂 (MDM2–p53 拮抗剂) 的临床经验表明，血小板减少和中性粒细胞减少代表可能限制其治疗效用的靶向剂量限制性毒性。降低给药频率同时保持有效暴露是减轻毒性和改善 MDM2–p53 拮抗剂治疗窗口的一种方法。然而，要实现这一点，需要一种具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。在这里，我们介绍了一种新型、在研螺环氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂 brigimadlin (BI 907828) 的发现和表征。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性并导致 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症临床前模型中的细胞凋亡诱导。以间歇给药方案口服 brigimadlin 在几种 TP53 野生型、MDM2 扩增异种移植模型中诱导了强效的肿瘤生长抑制。探索性临床药代动力学研究 (NCT03449381) 表明，接受口服布吉马林的癌症患者的全身暴露量高，血浆消除半衰期长。这些发现支持继续
针对去分化脂肪肉瘤中的 MDM2-p53 通路
去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 是一种恶性脂肪生成癌症，预后不良。DDLPS 肿瘤对化疗和放疗的敏感性较低，需要更有效的治疗方法。从遗传学上讲，DDLPS 的特点是肿瘤突变负担低，染色体结构异常频繁，包括 12q13-15 染色体区域和 MDM2 基因的扩增，这是 DDLPS 的定义特征。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，靶向肿瘤抑制因子 p53 进行蛋白酶体降解。人类恶性肿瘤中的 MDM2 扩增或过度表达与细胞周期进展和预后较差有关。因此，MDM2 - p53 相互作用作为 DDLPS 和其他恶性肿瘤的治疗靶点引起了人们的兴趣。MDM2 通过疏水蛋白相互作用与 p53 结合，这种相互作用很容易被合成类似物所利用。已经开发了多种药物，包括 Nutlins（如 RG7112）和小分子抑制剂（包括 SAR405838 和 HDM201）。临床前体外和动物模型已显示出抑制 MDM2 的良好效果，可导致 p53 强效再激活和癌细胞死亡。然而，多项早期临床试验未能证明抑制 MDM2 通路对 DDLPS 有益。耐药机制正在阐明，新型抑制剂和联合疗法目前正在研究中。本综述概述了针对 DDLPS 中 MDM2 的这些策略。
MDM2/MDMX通过sulanemadlin抑制与抗编程死亡1在野生型p53肿瘤中的免疫疗法
摘要免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但其效率取决于肿瘤中强大的免疫反应。沉默抑制肿瘤p53在肿瘤中很常见，可能会影响不同免疫细胞的募集和激活，从而导致免疫逃避和治疗反应不佳。我们发现，p53激活固定肽MDM2/MDMX抑制剂磺胺甲甲酸酯（ALRN-6924）抑制了p53野生型癌细胞在体外和体内的癌细胞生长。在携带p53野生型CT26.WT肿瘤的小鼠中，PD-1抑制剂DX400的单一疗法或磺胺链抑制肿瘤将时间延迟了50％和37％，而联合治疗则将肿瘤倍增时间降低了93％，导致了93％，导致中质生的生存时间增加。sulanemadlin的治疗导致免疫原性和与PD-1抑制作用的联合治疗增加导致淋巴细胞过滤的肿瘤增加。这种组合治疗策略可能会将部分响应者变成免疫疗法的反应者，从而扩大了对PD-1靶向免疫疗法的症状靶标组。
2023; 19（11）：3544-3557。 doi：10.7150/ijbs.82566研究论文MDM2抑制是合成的致命性致死性，通过
由PTEN缺乏症驱动的结直肠癌（CRC）表现出很高的转移风险，肿瘤阶段的进步和抗化疗的耐药性，在尚未开发出有效的治疗。在这项研究中，我们在CRC中进行了合成致命药物筛查，发现缺陷PTEN缺乏CRC细胞非常容易受到MDM2抑制作用。MDM2抑制剂治疗或其沉默选择性地抑制了缺乏PTEN的CRC在体外和小鼠模型中的生长。从机械上讲，PTEN损失增加了主动AKT的水平，随后增加了MDM2磷酸化，从而限制了PTEN - / - CRC细胞中的p53功能。MDM2反过来抑制CRC中激活的p53，尤其是在PTEN - / - CRC细胞中。MDM2抑制剂的合成致死作用在很大程度上取决于p53，因为p53沉默的细胞或缺乏p53的细胞未能在PTEN缺乏细胞中表现出合成的致死性。我们进一步表明，MDM2抑制导致Bcl2-BAX比率的p53依赖性逆转，这有助于PTEN缺陷CRC中线粒体介导的凋亡细胞死亡。这项研究表明，MDM2的药理学靶向可能是PTEN缺陷CRC的潜在治疗策略。
Nutlin‐3a‐aa：通过引入溶剂暴露的亚甲基来提高 p53/MDM2 相互作用抑制剂的生物活性
[一] 博士F.尼佐尔德博士S. Rubner、J. Protzel 教授博士T. Berg 莱比锡大学有机化学研究所 Johannisallee 29, 04103 莱比锡（德国） 电子邮件：tberg@uni-leipzig.de [b] Drs. B.Labuzek，博士P. Golik，博士E. Surmiak、X. del Corte 博士R. Kitel，博士C. Magiera-Mularz，教授博士TA Holak 有机化学系，雅盖隆大学化学学院 Gronostajowa 2, 30-387 克拉科夫 (波兰) [c] X. del Corte 现地址：有机化学系 I Centro de Investigación y Estudios Avanzados“Lucio Lascaray Fartad” 帕斯克/县 UPVE 大学 7 大学 01006 Vitoria-Gasteiz (西班牙) [d] R. Reppich-Sacher，Dr. J. Stichel 莱比锡大学生物化学研究所 Brüderstraße 34, 04103 莱比锡（德国）
DNA损伤反应抑制剂中的胆管癌
1美国德克萨斯大学医学硕士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿，美国2号，美国2克鲁肯贝格癌症中心，哈雷大学医院，哈雷，德国33790，德国3伊卡尼山上10029年伊卡恩医学院美国纳什维尔37232，美国7弗雷德·哈钦森癌症研究中心，西雅图，西雅图，西雅图98109，美国8血液学系，奥波尔大学，奥波尔大学，45-040，波兰9，波兰9，血液学，肿瘤学，血液质学和干细胞肿瘤学和干细胞植入术（医学院）维多利亚大学医院，M´Alaga，29010，西班牙11 Josa Andr´as教学医院，纽约雷吉，4400，匈牙利12 Kartos Therapeutics，Inc.，Redwood City，CA 94065，美国13 Saint-Louis Hospital＆Universit'e Paris´e，Paris”，Paris，75010101010101010101010101010101010年作者 *：+1 713 745 3429; sverstov@mdanderson.org
事情变得越来越复杂——重新审视 p53-MDM2-ARF 三角在肿瘤发生和癌症治疗中的作用
肿瘤抑制因子 p53 在致癌应激下介导的抗肿瘤机制是我们的身体对抗癌症发生和发展的最强大武器。因此，具有显著 p53 调节活性的因子一直是癌症研究界关注的焦点。其中，MDM2 和 ARF 被认为是最具影响力的 p53 调节因子，因为它们分别具有抑制和激活 p53 功能的能力。MDM2 通过促进泛素化和蛋白酶体介导的 p53 降解来抑制 p53，而 ARF 通过与 MDM2 物理相互作用以阻止其访问 p53 来激活 p53。这种对 p53-MDM2-ARF 功能三角的传统理解指导了过去 30 年来 p53 研究的方向以及基于 p53 的治疗策略的发展。在此期间，我们对这个三角关系的了解不断增加，特别是通过识别 p53 独立的 MDM2 和 ARF 功能，发现了许多未被充分重视的连接这三种蛋白质的分子机制。通过识别它们之间的拮抗和协同关系，我们对利用这些关系开发有效癌症疗法的考虑需要相应地更新。在这篇综述中，我们将重新审视有关 p53-MDM2-ARF 肿瘤调节机制的传统观点，重点介绍有助于现代看待它们关系的有影响力的研究，并总结针对该途径进行有效癌症治疗的持续努力。对 p53-MDM2-ARF 网络的重新认识可以带来创新方法来开发新一代基因信息和临床有效的癌症疗法。
检查更新MDM2抑制剂NAVTEMADLIN阻止了小鼠黑色素瘤的体内生长，并增强放射疗法
1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。 3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。 4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。 5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。 6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。