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Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物，正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头，配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里，我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明，除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外，还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比，依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明，依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力，我们测试了 CBX-12，这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物，可选择性靶向癌细胞，目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说，我们的结果表明
Exatecan 的 TOP1-DNA 捕获以及与 ATR 抑制剂的联合治疗
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