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World File Search Systemp53
DNA2核酸酶抑制赋予突变体p53的癌症的合成致死性，并与PARP抑制剂协同
（续）指示统计上显着的差异（两尾t检验）。c和d，用媒介物（车辆）或20μmol/l d16处理的MDAH-2774细胞流式细胞仪细胞周期分析过夜。c，用PI染色的细胞的定量表明g 1-，s-和g 2 – m相间的细胞分布百分比。d，代表性pi files。*，p <0.05; **，p <0.01（两尾t检验，n = 3个生物学重复）。e，H1299稳定的殖民地形成
疾病中的17p删除：（p53）协会的罪恶感
单词17染色体（DEL17P）短臂的单相关缺失是预后较差的癌症的复发异常。与血液学恶性肿瘤有关的最佳研究，相关的功能结果主要归因于TP53的损失和/或功能障碍，TP53位于17p13.1，但位于17p上其他基因的删除的较大影响较大。17p是基因组中最大的基因密集区域之一，包括TP53之外的肿瘤抑制基因，对于细胞存活和增殖所必需的基因，以及小和长的非编码RNA。在本综述中，我们利用数据驱动的方法来划定多种癌症中17p删除的程度，并确定常见的功能丧失基因特征。我们讨论了产生的杂合性丧失（LOH）和单倍依的效率如何影响细胞的行为，但也可以确定有可能通过治疗性利用的脆弱性。最后，我们强调了DEL17P的新兴动物和同源细胞系模型如何为癌细胞行为提供关键的生物学见解。
当前针对突变体p53
癌症疗法已尝试针对转录因子p53，这个基因也被描述为“基因组的守护者”数十年。然而，由于几个因素，该方法面临着许多临床效率的障碍：p53的突变发生在几乎所有人类癌症中，突变是癌症的，并且相关的基因组变化授予突变体p53具有与野生型P53相关的致癌潜力。已经出现了许多新的治疗剂，以靶向突变体p53。这些药物可以广泛地分为六类：病毒方法，p53途径的直接修改器，p53途径的表观遗传修饰者，合成致死药物，结构性反应激素，结构性反应剂和免疫激活疫苗。即使这些策略也得到了有限的成功。完全绕过p53可能是杀死肿瘤细胞的下一个途径，无论p53的突变模式如何。
1 Eg5 抑制剂 SB743921 导致 p53 依赖性细胞...
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2025 年 1 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2025.01.23.634373 doi：bioRxiv 预印本
Hippo 通路末端效应物 TAZ/WWTR1 介导 p53 功能正常的结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性
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利用针对 p53 突变体的抗体重塑抗肿瘤免疫
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针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
发现并表征 Brigimadlin，一种适合间歇给药方案的新型高效 MDM2–p53 拮抗剂
p53 被称为基因组的守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一。它在大多数肿瘤中处于失活状态，这是通过肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因突变或关键负调节因子（例如小鼠双微分 2 (MDM2)）的拷贝数扩增实现的。与 MDM2 蛋白结合并破坏其与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 肿瘤抑制因子活性，从而促进细胞周期停滞和凋亡。先前使用 MDM2–p53 蛋白–蛋白相互作用拮抗剂 (MDM2–p53 拮抗剂) 的临床经验表明，血小板减少和中性粒细胞减少代表可能限制其治疗效用的靶向剂量限制性毒性。降低给药频率同时保持有效暴露是减轻毒性和改善 MDM2–p53 拮抗剂治疗窗口的一种方法。然而，要实现这一点，需要一种具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。在这里，我们介绍了一种新型、在研螺环氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂 brigimadlin (BI 907828) 的发现和表征。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性并导致 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症临床前模型中的细胞凋亡诱导。以间歇给药方案口服 brigimadlin 在几种 TP53 野生型、MDM2 扩增异种移植模型中诱导了强效的肿瘤生长抑制。探索性临床药代动力学研究 (NCT03449381) 表明，接受口服布吉马林的癌症患者的全身暴露量高，血浆消除半衰期长。这些发现支持继续
p53终止结肠炎后再生胎儿状态
缺乏p53信号传导的细胞经常发生在溃疡性结肠炎（UC）中，被认为是UC相关结直肠癌（CRC）的早期驱动因素。结肠炎期间的上皮损伤与从成年人，稳态到“胎儿样”再生状态的瞬时干细胞重编程有关。在这里，我们使用基于鼠和类器官的模型来研究上皮重编程过程中TRP53的作用。我们发现，p53信号传导在体内稳定期间是无声的，并且在DSS诱导的结肠炎上的上皮中被强烈上调。在WT细胞中导致再生状态的终止，而缺乏TRP53的隐窝仍锁定在高度增殖的，再生状态的长期中。WT细胞中的再生状态需要高Wnt信号传导才能维持糖酵解的元水平。相反，由于限制速率酶PKM2的过表达，TRP53缺乏症可实现与Wnt无关的糖酵解。我们的研究揭示了p53信号转导的上下文相关性，特别是在损伤引起的再生状态中，解释了UC和UC相关CRC中缺乏p53信号的克隆的高丰度。
p53 在男性不育中的作用
肿瘤抑制因子p53是一种转录因子，参与多种重要的细胞功能，包括细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡。然而，越来越多的研究表明p53在精子发生以及男性不育的发生和发展中起着多重作用。p53在精子发生过程中的代表性功能包括精原干细胞（SSC）的增殖、精原细胞分化、自发性凋亡和DNA损伤修复。p53参与多种男性不育相关疾病。近年来，针对p53的创新治疗策略不断涌现。本文重点介绍p53在精子发生和男性不育中的作用，并分析其可能的潜在机制。这些结论可能为以p53为靶点的药物干预治疗男性不育提供新的视角。