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针对去分化脂肪肉瘤中的 MDM2-p53 通路
去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 是一种恶性脂肪生成癌症，预后不良。DDLPS 肿瘤对化疗和放疗的敏感性较低，需要更有效的治疗方法。从遗传学上讲，DDLPS 的特点是肿瘤突变负担低，染色体结构异常频繁，包括 12q13-15 染色体区域和 MDM2 基因的扩增，这是 DDLPS 的定义特征。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，靶向肿瘤抑制因子 p53 进行蛋白酶体降解。人类恶性肿瘤中的 MDM2 扩增或过度表达与细胞周期进展和预后较差有关。因此，MDM2 - p53 相互作用作为 DDLPS 和其他恶性肿瘤的治疗靶点引起了人们的兴趣。MDM2 通过疏水蛋白相互作用与 p53 结合，这种相互作用很容易被合成类似物所利用。已经开发了多种药物，包括 Nutlins（如 RG7112）和小分子抑制剂（包括 SAR405838 和 HDM201）。临床前体外和动物模型已显示出抑制 MDM2 的良好效果，可导致 p53 强效再激活和癌细胞死亡。然而，多项早期临床试验未能证明抑制 MDM2 通路对 DDLPS 有益。耐药机制正在阐明，新型抑制剂和联合疗法目前正在研究中。本综述概述了针对 DDLPS 中 MDM2 的这些策略。
时空DNA甲基化动力学形状巨型级甲基甲基景观
Zn 2+是大约850个人类转录因子所需的必需金属。这些蛋白质如何获得其必需的Zn 2+辅因子，以及它们是否对细胞中不稳定的Zn 2+池的变化敏感仍然是开放的问题。使用ATAC-SEQ进行可访问的染色质的区域，并结合转训练因子富集分析，我们研究了不稳定锌池的增加和减少如何影响染色质的可及性和转录因子富集。我们发现685个转录因子基序被差异富集，对应于507个独特的转录因子。在启动子与基因间区域的扰动模式和转录因子的类型截然不同，锌 - 纤维转录因子在升高的Zn 2+中强烈富集在基因间区域中。测试ATAC-SEQ和转录因子富集分析预测是否与转录因子结合的变化相关，我们使用ChIP-QPCR来实现六个p53结合位点。我们发现，对于六个目标，p53结合与ATAC-SEQ确定的局部可访问性相关。这些结果降低了不稳定锌的变化改变染色质的可及性和转录因子与DNA的结合。
由于 p53 功能障碍和基因组加倍导致染色体不稳定性，靶向治疗的效果参差不齐
Sebastijan Hop 1,122，Maise Al Bakir 1,122，Crispin T. Hiley 1,2,3,122，Marcin Skrzypski 1,2,3,4,122，Alexander M. Frankell 1,2 Van den Bos 5，Diana Spierings 5，Dahmane Oukrif 9，Marco Novelli 9，Turja Chakrabarti 10，Adam H. Rabinowitz 11，Laila Ait Hassou 12，SaskiaLitière13 Ariana Huebner 1,2,16，CarlosMartínez-Ruiz 2,16，James RM Black 2,16，Wei Wu Micholas 10，Nicholas Angelo，16岁，朱利安（Julian），朱利安（Julian）17岁，朱利安·奇米埃尔克（Juliann Chmielecki）7，Carl Barrett 7，Carl Barrett 7 5，Karen H. Vousten 18，Trever Bivona，19，Trac *，Robert E. Hynds 1,2，Nnennaya Kanu 2,123，Simone Zaccaria 2,20,123
MDM2/MDMX通过sulanemadlin抑制与抗编程死亡1在野生型p53肿瘤中的免疫疗法
摘要免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但其效率取决于肿瘤中强大的免疫反应。沉默抑制肿瘤p53在肿瘤中很常见，可能会影响不同免疫细胞的募集和激活，从而导致免疫逃避和治疗反应不佳。我们发现，p53激活固定肽MDM2/MDMX抑制剂磺胺甲甲酸酯（ALRN-6924）抑制了p53野生型癌细胞在体外和体内的癌细胞生长。在携带p53野生型CT26.WT肿瘤的小鼠中，PD-1抑制剂DX400的单一疗法或磺胺链抑制肿瘤将时间延迟了50％和37％，而联合治疗则将肿瘤倍增时间降低了93％，导致了93％，导致中质生的生存时间增加。sulanemadlin的治疗导致免疫原性和与PD-1抑制作用的联合治疗增加导致淋巴细胞过滤的肿瘤增加。这种组合治疗策略可能会将部分响应者变成免疫疗法的反应者，从而扩大了对PD-1靶向免疫疗法的症状靶标组。
1 HAO-FOUNTAIN综合征蛋白USP7通过新型p53独立的泛素3信号通路4 5
摘要35蛋白质泛素化的精确控制对于大脑发育至关重要，因此，泛素信号网络的破坏36可能导致神经系统疾病。37个去泛素酶USP7的突变导致HAO-Fountain综合征（HAFOUS），其特征是38个发育延迟，智力残疾，自闭症和侵略性行为。在这里，我们报告了39个小鼠前脑中兴奋性神经元中USP7的条件缺失触发了40种表型，包括感觉运动缺陷，学习和记忆力障碍以及侵略性的41个行为，类似于Hafous的临床特征。USP7缺失诱导神经元细胞凋亡的42依赖性肿瘤抑制剂p53。然而，尽管损失了p53，但43个USP7条件小鼠的大多数行为异常仍然存在。引人注目的是，大脑中的USP7缺失44突触蛋白质组和树突状脊柱形态发生独立于p53。综合45蛋白质组学分析表明，神经元USP7相互作用富含与神经发育疾病有关的蛋白质46，并专门鉴定了RNA剪接因子47 PPIL4作为USP7的新型神经元底物。皮质神经元中PPIL4的敲低会损害48个树突状棘的形态发生，表现USP7损失对树突状棘的影响。49这些发现揭示了一种新型的USP7-PPIL4泛素信号传导链接，该联系调节发育中的大脑中的神经元50连通性，这对我们对Hafous和其他神经发育障碍的发病机理51的理解产生了影响。52 53关键字54泛素，去泛素酶，USP7，HAO-Fountain综合征，p53，脑发育，55谷氨酸能神经元，突触，TMT蛋白质组学，PPIL4 56 56 57 58 59 59
透明质酸修饰脂质体用于熊果酸靶向递送基于 p53/ARTS 介导的线粒体凋亡治疗肺癌
背景：化疗药物在治疗肺癌时易产生耐药性等问题，导致治疗失败。熊果酸（UA）用于中药制剂中，具有良好的抗肿瘤作用，但其溶解性及对肿瘤细胞的非特异性限制了其应用。目的：针对这些问题，我们构建了一种新型的透明质酸（HA）靶向脂质体系统（HA-Lipo/UA），以探索UA的靶向性和抗肿瘤作用。方法：采用薄膜水化法构建HA-Lipo/UA递送系统。通过流式细胞术和显微镜检测UA的摄取和定位。用MTT法检测A549细胞的增殖。还评估了HA-Lipo/UA处理A549细胞后的细胞凋亡和活性氧（ROS）表达。Western印迹分析评估了HA-Lipo/UA的抗肿瘤机制。结果：HA-Lipo/UA对分化簇（CD）44过表达的A549细胞表现出良好的靶向性。与相应的单一疗法相比，HA-Lipo/UA对A549细胞的增殖有显著的抑制作用，并诱导其凋亡。HA-Lipo/UA诱导活性氧的过表达，上调转化生长因子-β信号通路（ARTS）中p53和凋亡相关蛋白的表达，从而诱导细胞色素-c的释放、caspase-3的激活，并促进A549细胞的线粒体凋亡。结论：综上所述，这些数据表明HA-Lipo/UA可用于靶向肿瘤细胞。
p53 在纳米粒子癌症治疗中的作用
摘要：p53 可以说是人类最重要的肿瘤抑制基因之一。由于 p53 在细胞周期停滞和凋亡的发生中起着至关重要的作用，因此在绝大多数癌症中，p53 基因要么被沉默，要么被突变。此外，激活的野生型 p53 表现出强烈的旁观者效应，从而激活周围细胞的凋亡，而实际上并不存在于周围细胞中。出于这些原因，旨在恢复癌细胞中野生型 p53 功能的 p53 靶向疗法似乎是一种非常有吸引力的治疗方法。使用纳米粒子系统性地递送 p53 编码 DNA 或 RNA 已被证明在体外和体内都是可行的。事实上，一种基于 p53 的治疗药物（gendicine）目前已在中国获准商业使用。然而，由于疗效不足，p53 疗法在 p53 失活癌症中的广泛使用受到严重限制。本综述重点介绍了生物医学研究领域的当前最新进展，并讨论了可能有助于克服 p53 靶向纳米医学缺点的新方法。
针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤蛋白 p53:BCL-2 家族轴的钉合肽靶向递送
摘要：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 仍是一种难以治愈的疾病，需要新的治疗模式。在这项研究中，我们阐明了 DLBCL 的治疗协同作用，即使用钉合肽 ATSP-7041 重新激活肿瘤蛋白 p53，从而引发细胞凋亡，并使用 BH3 模拟物 ABT-263 (navitoclax) 增强其对 BCL-2 家族调节的敏感性。虽然这种组合在体外可有效激活 DLBCL 细胞凋亡，但在体内具有高毒性，导致治疗窗口过窄。因此，我们开发了一种靶向纳米药物递送平台，以保持这种组合的治疗效力，同时通过包装和靶向递送钉合肽将其毒性降至最低。我们开发了一种靶向 CD19 的聚合物囊泡，使用聚乙二醇二硫化物与聚丙二醇硫化物 (PEG-SS-PPS) 的嵌段共聚物将 ATSP-7041 递送到 DLBCL 细胞中。在体外优化了细胞内递送，并使用侵袭性人类 DLBCL 异种移植模型在体内进行了验证。ATSP-7041 的靶向递送可实现与 ABT-263 进行系统性联合治疗，从而延缓肿瘤生长、延长生存期且无明显毒性。这项工作证明了聚合物囊泡纳米药物抗原特异性靶向、体内靶向递送钉合肽以及通过直接激活 p53 和 BCL-2 家族调节对 DLBCL 进行协同双重内在凋亡治疗的概念验证。关键词：纳米药物、毒性、靶向、钉合肽、DLBCL、凋亡 D
胆固醇酯化和 p53 介导的肿瘤抑制
* 通讯作者：李友军，武汉大学生命科学学院、泰康生命与医学科学中心、免疫与代谢前沿科学中心，湖北省细胞稳态重点实验室，湖北武汉 430072。liy7@whu.edu.cn；Michael Karin，加利福尼亚大学医学院药理学系，加利福尼亚州圣地亚哥 92093，美国。karinoffice@ucsd.edu；Edward V. Prochownik，匹兹堡大学医学中心匹兹堡儿童医院血液学/肿瘤科、微生物学和分子遗传学系、匹兹堡肝病研究中心和匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心，宾夕法尼亚州匹兹堡 15224，美国。 prochownikev@ upmc.edu 学术编辑：Sufi Thomas，堪萨斯大学医学中心，美国 收稿日期：2023年4月27日 接受日期：2023年9月26日 发布日期：2023年10月31日
腹膜内施用p53臂癌性腺病毒抑制弥漫性胃癌细胞的腹膜转移
摘要。背景/目标：分散型胃癌（GC）经常表现出腹膜转移，导致预后不良。然而，为防止GC腹膜转移而制定抗肿瘤策略的努力没有成功。作为弥漫类型GC细胞通常在肿瘤抑制p53基因中携带遗传改变，p53恢复可能是预防GC腹膜转移的有效策略。在这项研究中，我们研究了表达p53腺病毒载体对弥漫性型GC细胞腹膜转移的治疗潜力。Materials and Methods: Three diffuse-type human GC cell types with different p53 statuses (p53–wild type NUGC-4, p53–mutant type GCIY, and p53–null type KATOIII) were used to evaluate the therapeutic potential of p53 activation induced by the p53-expressing, replication-deficient adenovirus Ad-p53 and溶瘤腺病毒OBP-702。使用XTT分析和Western blot分析分析了病毒处理的GC细胞的生存力，凋亡和自噬的自噬。使用涉及NUGC-4和GCIY细胞的腹膜转移的异种移植肿瘤模型评估OBP-702和AD-P53的体内抗肿瘤作用。