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在炎症和氧化应激微卫星机构中的作用
微粒细胞炎不稳定是一种遗传现象，其特征在于重复的核苷酸序列被称为微卫星。这种不稳定可能是由于DNA修复基因（例如MLH1，MSH2，MSH6和PMS2基因）的缺陷而发生的。慢性炎症与结直肠癌的发展有关。微卫星不稳定性基因参与调节炎症反应，并可能影响肿瘤进展。研究表明，胶体肿瘤中微卫星不稳定性的存在与更大的免疫细胞浸润有关，例如T淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞，这可能会调节肿瘤微环境中的炎症反应。氧化应激的特征在于氧气活性物种的产生与生物体的抗氧化能力之间的不平衡，并在癌变中起重要作用。微卫星不稳定性基因可以影响对氧化应激的反应，从而影响肿瘤细胞处理氧化损伤并促进细胞存活的能力。这项工作的目的是了解大肠癌中微卫星不稳定性涉及的基因，以及它们如何对疾病的发展做出贡献，与炎症过程和肿瘤细胞中氧化应激有关。这是有必要理解大肠癌患者的微囊炎，炎症和氧化应激之间的相互联系的合理性。关键词：微炎症的不稳定性；结直肠癌；炎;氧化应激。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
摘要
RNA/DNA结合蛋白TDP43调节DNA不匹配修复基因1具有对基因组稳定性的影响2 3 Vincent E. Porpasek 1,2，Albino Bacolla 3，Albino Bacolla 3，Suganya Rangaswamy。1，Joy Mitra 1，Manohar 4 Kodavati 1，Issa O. Yusuf 4，Vikas H. Malojirao 1，Velmarini Vasquez 1，Gavin W. Britz 1,5，Guo-Min 5，Guo-Min 5 Li 6，li 6，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Sankar Xu 4，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，sankar M.Garrph M. Garrar and A. Hegde 1,8* 7 8 1神经循环中心的DNA修复研究部，美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿市卫理公会研究所9神经外科977030。10 2美国德克萨斯州A＆M大学医学院，美国德克萨斯州77843，美国。11 3分子和细胞肿瘤学系，癌症生物学系，德克萨斯大学医学博士12安德森癌症中心，休斯敦，德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030，美国13 4 4 4 MASSACHUSETTS CHAN 14医学院的生物化学和分子生物技术系，MA约克，纽约10065，美国。17 6德克萨斯大学西南医学中心的辐射肿瘤学系，达拉斯，18 TX 75390，美国。19 7纽约州立大学宾厄姆顿大学生物科学系，纽约州宾厄姆顿20号，13902。21 8美国纽约市威尔·康奈尔医学院神经科学系，美国纽约10065，美国。22 23 *作者应向谁解决。24 25摘要26焦油DNA结合蛋白43（TDP43）越来越认可其参与27种神经退行性疾病，尤其是肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶28痴呆症（FTD）。TDP43蛋白质病，其特征在于核输出失调和29个细胞质聚集，并且与神经元中30个核功能和基因组不稳定的丧失有关。基于与TDP43 31病理与DNA双链断裂（DSB）的先前证据建立，本研究确定了在DNA不匹配修复（MMR）途径中32 TDP43的新调节作用。我们证明了TDP43的耗竭或33过表达会影响关键MMR基因的表达，包括MLH1，MSH6、34 MSH2，MSH3和PMS2。具体而言，TDP43通过替代剪接和转录本稳定性调节MLH1和MSH6 35蛋白的表达。这些发现在ALS 36小鼠模型，患者衍生的神经祖细胞和ALS 37例患者的尸体型脑组织中得到了验证。此外，MMR耗竭显示出神经元细胞中TDP43诱导的DNA损伤38的部分营救。TCGA癌症数据库的生物信息学分析揭示了TDP43与MMR基因表达式之间的显着39相关性与40种癌症亚型的突变负担之间的相关性显着。这些结果共同建立了TDP43作为MMR 41途径的关键调节剂，对理解基因组不稳定性42潜在的神经退行性和肿瘤性疾病具有广泛的影响。43
BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。