Oak Valley Health是安大略省领先的社区保健组织之一。在我们的两家医院分别是Markham Stouffville医院(MSH)和Uxbridge医院(UXB),以及我们的重新激活护理中心(RCC),我们每年为超过468,000名患者提供高质量,以患者为中心的护理。我们提供诊断和紧急服务,并提供急性护理医学和手术,成瘾和心理健康以及分娩和儿童服务方面的临床计划。我们很荣幸能成为东约克地区北达勒姆卫生团队(EYRND OHT)的一员。我们的586名专业员工(包括医师,助产士和牙医)超过3,000名员工和930多名志愿者为患者和家庭提供荣幸护理心态的患者和家庭,并专注于向Markham,Whitchurch-Stouffville,Uxbridge,Uxbridge,Uxbridge和Beyone提供非凡的患者体验。OakvalleyHealth.ca有关更多信息,请联系:Michelle Lee Hoy,高级通讯专家Oak Valley Health mleehoy@oakvalleyhealth.ca办公室:905-472-7373 Ext。2419,单元格:416-270-6009
1 健康创新,三星,通信大楼,South St.,斯坦斯 TW18 4QE,英国;s.jilali@samsung.com(SJ);rohit.ail@samsung.com(RA)2 三星研究,56 Seongchon-gil,首尔 06765,韩国;jaehun20.lee@samsung.com(JL);bh1020.kim@samsung.com(BK)3 知识媒体研究所,开放大学,米尔顿凯恩斯 MK7 6AA,英国;alessio.antonini@open.ac.uk(AA);enrico.motta@open.ac.uk(EM)4 心理治疗和心身医学系,德累斯顿工业大学医学院,01307 德累斯顿,德国;Julia.Schellong@uniklinikum-dresden.de(JS); Lisa.Stieler@uniklinikum-dresden.de (LS) 5 华威大学工程学院,Library Rd, Coventry CV4 7AL,英国;salman.haleem@warwick.ac.uk (MSH);l.pecchia@warwick.ac.uk (LP) 6 约阿尼纳大学材料科学与工程系,45110 约阿尼纳,希腊;egeorga@cs.uoi.gr 7 生命支持技术(LifeSTech),ETSI Telecomunicaciones,马德里理工大学,Av. Complutense, 30, 28040 Madrid,西班牙;eugenio.gaeta@upm.es (EG); gfico@lst.tfo.upm.es (GF) * 通信地址:c.allocca@samsung.com † 现地址:Communications House, South St., Staines TW18 4QE, UK。‡ 这些作者对本文的贡献相同。
简介肥胖是一种慢性、复发性、神经行为疾病,具有遗传 1-3 或表观遗传 4,5 基础。肥胖会增加患几种慢性疾病(包括 2 型糖尿病、高血压、血脂异常和心血管疾病)和过早死亡的风险。6 肥胖的遗传基础解释了为什么强大的生理机制会坚决保护体重。要了解身体如何保护体重,首先必须了解体重是如何调节的。体重由下丘脑控制。在下丘脑的弓状核中,有两种类型的神经元。一种类型表达神经肽 Y (NPY) 和刺鼠相关蛋白 (AgRP),它们都会刺激饥饿感。另一种类型的神经元表达促阿片黑素皮质素 (POMC)(从中裂解出 α 黑素细胞刺激激素 [α MSH])以及可卡因和苯丙胺调节转录本 (CART)。 α MSH 和 CART 均能抑制饥饿感。在一天中的任何特定时间,这些神经元的活动决定了我们是否想吃东西。那么问题是什么控制着这些弓状核神经元的活动呢?弓状核有许多输入,包括来自位于脑干的孤束核、愉悦通路和皮质。此外,十种循环激素也会影响这些特定神经元的活动,从而调节食物摄入量。这些激素来自肠道、胰腺和脂肪。令人惊讶的事实是,这些激素中只有一种(生长素释放肽)会刺激饥饿感,而九种(瘦素、胆囊收缩素、肽 YY、胰高血糖素样肽-1、胃泌酸调节素、尿鸟苷素、胰岛素、胰淀素和胰多肽)会抑制饥饿感!肥胖为何会复发? 1994 年发现瘦素后不久,人们发现这种抑制饥饿的激素水平在节食减肥后会急剧下降。7 相反,刺激饥饿的激素生长素释放肽的水平在减肥后会增加。8 随后的研究显示,减肥后餐后胆囊收缩素的水平也会降低。9 这些变化会导致饥饿感增加。2011 年,研究证明其他调节饥饿的激素也会朝着增加饥饿感的方向变化,而且这些变化是长期的。10 这些反馈回路解释了为什么减肥效果很难长期保持,以及为什么生活方式的建议只能导致适度的减肥。正是由于这个原因,抑制饥饿的药物对于减肥来说是必要的,更重要的是,对于长期维持体重来说也是如此。肥胖症的药物治疗当作为生活方式干预的辅助手段时,减肥药物可以增加实现临床有意义的(≥5%)减肥的可能性,并降低体重反弹的可能性,包括减肥手术后。11 药物治疗比单纯改变生活方式更能达到减肥的效果,并且有利于防止体重反弹。12
康复部 (DoR) https://qheps.health.qld.gov.au/msh/pah/ahr/rehabilitation 包括住院、门诊和社区康复以及持续性疼痛服务,以人为本,注重跨学科团队。我们为患有后天性脑损伤 (ABI)、截肢、持续性疼痛、脊髓损伤 (SCI) 和其他残疾的人提供服务。它由昆士兰脊髓损伤服务 (QSCIS) - 脊髓损伤科 (SIU)、过渡康复计划 (TRP) 和脊髓外展团队 (SPOT) 以及脑损伤康复服务 (BIRS) - 脑损伤康复科 (BIRU)、日间医院、Jasmine ABI 科、ABI 过渡康复服务 (ABI-TRS) 和后天性脑损伤外展服务 (ABIOS) 组成。DoR 还包括 Metro South 疼痛康复服务和截肢者诊所。住院服务(SIU 和 BIRU)位于 PAH 站点(Jasmine ABI Unit 除外,该单元位于 Wynnum 的 Casuarina Lodge),其他服务位于医院附近的社区。DoR 由部门执行官管理,该部门执行官由医疗主任、护理主任、联合健康代表和业务经理组成。康复部是 PAH 联合健康和康复部门的一部分。
Dawn-Bio是一家生物技术公司,致力于为成千上万的人默默地挣扎而努力挣扎。凭借其开创性的平台技术 - 一种人类干细胞的胚胎和植入模型 - Dawn-Bio具有独特的能力,可以发现和开发分子,从而增强IVF中健康的活产。今天,IVF诊所选择最佳胚胎。 使用Dawn-Bio,他们将能够更好地改变自己的轨迹。 Virotrust诊断专门用于开发定制测定,以检测致病靶标。 Viverita发现:癌症仍然是一种致命的疾病,具有巨大的未满足医疗需求,而有效的治疗靶标的短缺仍然是发展挽救生命的癌症治疗的关键局限性。 Viverita Discovery Flexco与母公司Viverita Therapeutics Inc.(总部位于美国波士顿)致力于识别和降低风险的新型药物靶标,并通过拥抱癌症的复杂性和异质性,发现新的精确癌症治疗浪潮。 这些公司由两个VBC校友Daniel Schramek和Ulrich Elling以及经验丰富的生物技术企业家Xuewen Pan共同创立。 他们认为,最好在体内揭露和验证新颖的目标(即 体内Veritas)。今天,IVF诊所选择最佳胚胎。使用Dawn-Bio,他们将能够更好地改变自己的轨迹。Virotrust诊断专门用于开发定制测定,以检测致病靶标。Viverita发现:癌症仍然是一种致命的疾病,具有巨大的未满足医疗需求,而有效的治疗靶标的短缺仍然是发展挽救生命的癌症治疗的关键局限性。Viverita Discovery Flexco与母公司Viverita Therapeutics Inc.(总部位于美国波士顿)致力于识别和降低风险的新型药物靶标,并通过拥抱癌症的复杂性和异质性,发现新的精确癌症治疗浪潮。这些公司由两个VBC校友Daniel Schramek和Ulrich Elling以及经验丰富的生物技术企业家Xuewen Pan共同创立。他们认为,最好在体内揭露和验证新颖的目标(即体内Veritas)。viverita的专有体内发现平台,内部开发的以及从OEAW和MSH多伦多获得许可,包括变革性的遗传筛查技术和忠实的疾病模型,以独特地定位我们,以使我们展现出大量的生理相关的小说和生物标志物,以促进新颖的精确癌症的发展。
摘要:使用离子动力增强的LC-MS提供无标记定量的热蛋白质组分析,提供了多功能数据集,提供有关蛋白质差异表达,热稳定性和转录因子活性的信息。我们开发了一种多维数据分析工作流程,用于无标记的定量热蛋白质组分析(TPP)实验,该实验结合了基因集富集分析的各个方面,差异蛋白蛋白表达分析以及从LC- MS数据中推断转录因子活性的推断。我们将其应用于黑色素质素3受体(MC3R)激活的信号传导过程,这些激动剂源自促蛋白酶素皮质素激素:ACTH,α -MSH和γ -MSH。获得的信息用于绘制MC3R下游的信号通路,并推断出负责配体治疗的细胞反应的转录因子。使用我们的工作流程,我们确定了差异表达的蛋白质并研究了它们的热稳定性。我们在总共298个蛋白质中发现了由MC3R激活导致的热稳定性改变的蛋白质。在这些中,几种蛋白质是转录因子,表明它们是参与MC3R信号级联的下游目标调节剂。我们发现转录因子CCAR2,DDX21,HMGB2,SRSF7和TET2的热稳定性改变了。MC3R信号级联中的这些明显的目标转录因子在免疫反应中起着重要作用。此外,我们推断了数据集中确定的转录因子的活动。这种综合方法生成复杂这是使用贝叶斯统计数据使用我们使用无标签定量LC-MS获得的差异表达数据完成的。通过我们观察到的磷酸化肽丰度,在我们的生物学管道中验证了推断的转录因子活性,这突出了转录因子调节中翻译后修饰的重要性。我们的多维数据分析工作流程允许对MC3R激活下游的信号过程进行全面表征。它提供了有关蛋白质差异表达,热稳定性和关键转录因子活性的见解。本研究中生成的所有蛋白质组学数据均可在DOI上公开获取:10.6019/pxd039945。■引入蛋白质 - 配体相互作用在几乎所有生物过程中都起着至关重要的作用,这使得他们的研究对于不足的细胞功能和发展疗法至关重要。已经开发了许多方法来表征这些相互作用,通常集中于配体亲和力。然而,随访蛋白 - 配体相互作用与其下游效应(包括跨文字组,蛋白质组学和翻译后修饰(PTM)变化)非常重要。热蛋白质组分析(TPP)已成为一种有价值的技术,可以深入了解蛋白质功能,蛋白质 - 蛋白质相互作用,甚至预测与生理相关环境中的不良药物影响。1,2 TPP基于蛋白质 - 配体相互作用的内在特性,例如,当配体结合稳定蛋白质结构并因此增加了其熔化温度时。1,2详细使用,TPP采用了多步方法,包括配体处理,加热,提取,纯化,消化和LC -MS分析。
Organizations Represented: Addis Ababa Health Bureau, Africa Resource Centre (ARC), Association for Supply Chain Management (ASCM), Bureau of International Health Cooperation Philippines, Centrale d'Achat des Médicaments Essentiels et Génériques du Togo (CAMEG) Togo, Central de Medicamentos e Artigos Medicos (CMAM) Mozambique, Department of HIV & AIDS (DHA)马拉维,埃塞俄比亚制药供应服务(EPSS),食品和药品服务联邦卫生部(FMOH)尼日利亚,尼日利亚,食品和药物管理局(FDA)泰国,盖茨基金会,加维基金会 - 疫苗联盟,加纳卫生服务疫苗,加纳健康服务(GHS) (ISG),肯尼亚医疗用品管理局(KEMSA)联合医疗商店(JMS),肯尼亚,泰国玛哈多大学泰国,卫生科学管理科学(MSH),印度卫生与家庭福利部,卫生部柬埔寨卫生部,卫生部,卫生部,卫生部,卫生部,卫生部,卫生部,卫生部,卫生部。赞比亚,国家卫生安全办公室泰国,国家产品供应链管理计划(NPSCMP)尼日利亚,国家应急艾滋病毒和艾滋病应急响应委员会(Nercha)Eswatini,Eswatini,提供的人,计划实施单位(PIU)马拉维,马拉维,省级卫生办公室哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚哥伦比亚省哥伦比亚,兰斯达省兰斯达省兰斯达德(Rwanda Medical)。 PharmaceutiquesduSénégal-Pharmacie Nationale d'Applovisionnement(SNE -PNA)塞内加尔,供应链资助论坛,全球基金,政府制药组织泰国,世界银行,美国国际发展机构(USAID)。
知途径; 虚线代表未知途径; 图2(在线颜色)萜类,生物碱和苯丙烷的生物合成途径。萜类生物合成的途径可以分为三个阶段。第一阶段:IPP或DMAPP由G3P和丙酮酸或乙酰辅酶A作为底物产生;第二阶段,IPP和DMAPP用作底物来生成萜烯前体GPP,FPP和GGPP。第三阶段:GPP,FPP和GGPP在TPS的作用和修饰酶的作用下产生特定的萜类化合物。涉及萜类合成途径的酶包括:DXS,DXR,AACT,HMGS,IDI,GPS,FPS,FPS,GGPPS,GGPPS,ADS,CPS,CPS,CYP76AK2,CYP76AK2,CYP76AK3,CYP76AK3,PDS,PPTA / G,PPTA / G,CYP5150L8,和CYP505DD13D13。生物碱使用氨基酸作为其前体。4-羟基苯基甲醛和多巴胺转化为(S) - 霉菌,这是苄基等喹啉生物碱的前体;色素通过吲哚途径从分支酸合成,IPP/DMAPP通过虹膜素途径转化为secologinin。色素和secologanin被转化为严格辛汀,这是单二烯吲哚吲哚生物碱的常见前体。涉及生物碱合成途径的酶包括:NCS,TNMT,MSH,SOMT,TDC,CYP719A19,STOX,COOMT,COOMT,STR,SGD,SGD,4'OMT,G10H,G10H,G10H,SLS,SLS,LAMT和HSS。苯丙烷合成途径始于苯丙氨酸。苯丙氨酸被催化至4-甲基二氧化碳,该COA与丙二酰辅酶A反应形成类黄酮,并与3,4-二羟基苯乙酸形成酚酸。参与苯丙烷合成途径的酶包括:PAL,C4H,4CL,CHS,IFS,CHI,CHI,F3H,DFR,ANS,GTS,GTS,C3H,CCR,CCR,RAS和LAC;黄色块代表苯丙烷;蓝色块代表生物碱;绿色块代表萜烯;实线代表已知途径;虚线代表未知的途径;两条固体/虚线表示多步反应
暴饮暴食和能量消耗不平衡是导致超重和肥胖的主要因素。从理论上讲,减少食物摄入和增加能量消耗是治疗肥胖最简单的方法。然而,对于肥胖者来说,控制食物摄入以减轻体重往往很难实现和维持。目前,开发抑制食欲或减少食物摄入(肥胖的直接和主要原因)的减肥药物或干预措施仍然具有挑战性。2021年,索马鲁肽作为一种新的有效减肥药被批准,它通过强烈减少食欲和抑制食物摄入发挥其减肥作用(Wilding 等人,2021;Shu 等人,2022)。尽管它具有很强的疗效,但对其机制的不完全了解,以及对安全性和高成本的担忧,可能会限制其广泛使用。因此,开发新的食欲抑制药物和干预措施仍然是必要的。人体通过肠道(外周控制)和大脑(中枢控制)之间的通讯,以高度复杂的方式调节食物摄入和食欲 ( Hussain et al., 2014 )。外周信号通过两种主要途径将信息从肠道传递到大脑:血液和迷走神经。营养物质和激素等外周信号通过血液传播,到达大脑后,作用于下丘脑,特别是弓状核 (ARC),因为该处的血脑屏障不完整 ( Hussain et al., 2014 )。下丘脑 ARC 包含两组不同的神经元:表达刺豚鼠相关肽 (AgRP) 的神经元和表达促阿片黑素皮质素 (POMC) 的神经元。这些神经元通过释放各种神经肽(例如 AgRP、神经肽 Y (NPY)、α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH))和神经递质(例如 γ-氨基丁酸 (GABA) 和谷氨酸 (Glu))到 ARC 内部和外部的附近和下游神经元,以协调的方式调节食欲和食物摄入量(Wu and Palmiter,2011;Vong et al., 2011;Lowell, 2019),在整合外周和中枢信号方面发挥着至关重要的作用。相反,携带肠道信息的外周信号通过迷走神经传输到脑干。然后,脑干将这些外周输入投射到下丘脑和其他大脑区域,以调节食欲和食物摄入量。下丘脑还会以双向方式将信息发送回脑干,脑干又会通过迷走神经将信息传回肠道,以控制胃排空、胃动力和胰腺分泌等。为了开发减肥药物或干预措施,针对或操纵这些神经肽或神经递质的信号(通过增强或抑制它们)可以成为控制食物摄入的有效策略。研究表明,中枢 GABA 能信号在调节食物摄入和能量稳态方面发挥着复杂的作用。根据大脑区域和神经元类型的不同,GABA 可以抑制或促进食物摄入和能量消耗。例如,下丘脑 AgRP 神经元投射到背内侧下丘脑核、下丘脑室旁核和副臂核的 GABA 信号促进进食(Han 等人,2023 年;Lowell,2019 年;Wu 等人,2009 年)。研究表明,下丘脑 AgRP 神经元中 GABA 合成和血管转运蛋白的缺失会减少食物摄入并增加能量消耗
po_01:对与主题相关的概念和当代问题有清晰的了解。po_02:具有解决社会问题的问题解决能力。po_03:对专业和道德责任有清晰的了解。po_04:在团队中工作具有跨文化能力。po_05:具有良好的英语交流知识。