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在可溶性间皮素的存在下具有对高间皮素表达细胞和活性的选择性的工程T细胞参与者
摘要间皮素（MSLN）是一个有吸引力的免疫肿瘤靶标，但是涉及MSLN靶向疗法的发展受到可溶性MSLN（SMSLN）的肿瘤脱落，target的抗肿瘤肿瘤，肿瘤外活性和免疫抑制性肿瘤微环境的阻碍。我们试图设计一种基于抗体的MSLN靶向T细胞参与者（αMSLN/αCD3），具有增强的能力，可以区分高MSLN表达MSLN的肿瘤与正常组织，并在SMSLN存在下活性。我们还单独研究了该分子（NM28-2746）的体内抗肿瘤功效，并与多功能检查点抑制剂/T细胞共激活器NM21-1480（αPD-L1/α4-1BB）结合使用。细胞毒性和由NM28-2746诱导的T细胞激活在外周血单核细胞的共培养中进行了研究，并且在包括可溶性MSLN的情况下表现出不同水平的MSLN表达。人类胰腺癌的异种移植模型用于研究单独的NM28-2746诱导的肿瘤生长的抑制和刺激T细胞浸润对肿瘤的刺激，并与NM21-1480结合使用。二价αMSLNT细胞参与者NM28-2746有效诱导了T细胞激活和T细胞介导的高表达细胞的T细胞介导的细胞毒性，但针对低表达MSLN的细胞的效力要低得多。NM28-2746的单价对应物具有较低的能力，可以区分高MSLN与低MSLN表达细胞的能力。在高浓度的SMSLN存在下，二价分子保留了这种判别能力。在异种移植模型中，NM28-2746表现出明显的肿瘤抑制活性，通过与NM21-1480的联合疗法可以显着增强。NM28-2746，单独或与NM21-1480结合使用，可能会克服先前针对MSLN靶向的免疫肿瘤药物的缺点，在SMSLN存在下表现出对高MSLN表达细胞活性的增强。
间皮素和临床意义的生物学：现有文献的回顾
自1992年发现以来，间皮素（MSLN）已引起了一种兴趣作为治疗靶标。许多特征使其成为此目的的理想之选。首先，它不在任何重要器官的pa-rechyma上表达。第二，它是在预后相对较差且缺乏有效全身选择的许多癌症类型上差异表达的。第三，它在细胞膜上表达，使其可用于大分子靶向疗法。然而，与其他用于治疗益处的药物靶标不同，MSLN的确切功能，为什么在某些癌症中表达出来，并且其生物学作用尚未明确阐明。在这里审查了有关MSLN类型的MSLN细胞功能和表达模式的现有文献，以进一步了解这一有趣的分子。这样做，我们得出的结论是，它在细胞和肿瘤生物学中的功能和作用仍然存在很大的歧义。此外，MSLN的表达及其对预后的关系似乎对肿瘤的类型产生了影响。最后，MSLN充当传达肿瘤侵袭性的统一机制仍然难以捉摸。很明显，在这个领域中尚未发现很多东西，因此可能对治疗其他致命的恶性肿瘤有很大的影响。
使用纳米抗体功能化的磁荧光纳米组装体特异性靶向表达间皮素的恶性细胞
简介：由于缺乏肿瘤特异性，目前大多数抗癌疗法都伴有严重的副作用。已知使用工程纳米载体对药物进行适当的载体化可以增加肿瘤中治疗分子的局部浓度，同时最大限度地减少其副作用。间皮素 (MSLN) 是一种众所周知的肿瘤相关抗原，在许多恶性肿瘤中过表达，特别是在恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 中，目前在临床前和临床试验中评估了各种 MSLN 靶向抗癌疗法。在本研究中，我们首次描述了用靶向 MSLN 的纳米抗体 (Nb) 对荧光有机纳米组装体 (NA) 进行功能化，以特异性靶向表达 MSLN 的 MPM 癌细胞。方法：使用来自不同癌症来源的细胞系，表达或不表达 MSLN。使用点击化学将针对 MSLN 的 Nb 偶联到荧光 NA 上。使用一组内吞抑制剂来研究细胞对靶向 NA 的内化。癌细胞在 2D 或 3D 和流动条件下生长，以评估靶向 NA 的特异性。使用流式细胞术、共聚焦显微镜和透射电子显微镜研究了靶向 NA 的结合和内化。结果：我们发现靶向 NA 特异性地与表达 MSLN 的肿瘤细胞结合。此外，与 MSLN+ MPM 细胞中的裸露 NA 相比，这种功能化的 NA 似乎内化得更快，而且比例明显更大，从而证明了主动靶向策略的功能性和意义。我们证明靶向 NA 主要通过网格蛋白独立/动力蛋白依赖的内吞途径内化，并被引导到溶酶体进行降解。基于表达 MSLN 的多细胞肿瘤球体的 3D 细胞培养模型揭示了 NA 在第一层表层中的渗透。结论：总之，这些结果为基于 MSLN 激活 NA 结合药物内化以促进活性治疗在肿瘤中的特异性积累的新型抗癌策略开辟了道路。关键词：间皮素、靶向、纳米组装体、纳米抗体、癌症
洞悉间皮素作为卵巢癌中诊断和治疗靶标的作用
卵巢恶性肿瘤仍然是女性妇科肿瘤死亡的主要原因。由于早期缺乏症状和敏感的诊断方法，超过70％的患者被诊断出患有腹腔的高级转移性病变。间皮素（MSLN），一种糖基磷脂酰肌醇 - 锚定膜糖蛋白，参与细胞粘附，肿瘤进展，转移和耐药性。尽管如此，该机制仍然很少理解。在正常和癌症组织中，MSLN的差异表达模式使其成为诊断和治疗应用的有希望的目标。正在进行几项临床试验，以评估针对MSLN靶向药物的安全性和效率，包括CAR T细胞，免疫毒素，抗体 - 药毒素结合物和疫苗。本综述旨在使MSLN的特征和MSLN靶向疗法的最新进展讨论。
研究文章NAV-003，一种针对独特的间皮表位和CD3ε的双特异性抗体，具有改善对体液免疫蛋白酶的细胞毒性
间皮素（MSLN）是多种癌症类型中过表达的细胞表面蛋白。在临床试验中已经测试了几种抗体和基于细胞的MSLN靶向剂，在临床试验中，其治疗疗效充其量是中等的。先前使用抗体和嵌合抗原受体– T细胞（CAR-T）策略的研究表明，特定MSLN表位的重要性是为最佳的治疗反应，而其他研究发现某些MSLN阳性肿瘤可以产生可以产生与IgG1-Type抗体的子集的蛋白质，并抑制其不受欢迎的效果。In an attempt to develop an improved anti-MSLN targeting agent, we engineered a humanized diva- lent anti-MSLN/anti-CD3 ε bispecific antibody that avoids suppressive factors, can target a MSLN epitope proximal to the tumor cell surface, and is capable of effectively binding, activating, and redirecting T cells to the surface of MSLN-positive tumor cells.NAV-003显示，针对在体外和体内产生免疫蛋白的线的肿瘤细胞杀死可显着改善肿瘤细胞。此外，NAV-003在小鼠中表现出良好的耐受性，并且对与人外周血单核细胞共促成的患者衍生的间皮瘤异种移植物具有良好的耐受性。这些数据共同支持了表达MSLN癌症患者的NAV-003临床发展和概念验证研究的潜力。
从恶性进展到治疗靶向：间皮素在胰腺导管腺癌中的当前见解
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 占所有胰腺肿瘤的 90%，是一种极具破坏性的疾病，预后不良且发病率不断上升。缺乏可用的特定诊断测试和有限的治疗机会加剧了这一问题。在过去的 10 年里，人们越来越关注间皮素 (MSLN) 作为一种有前途的 PDAC 相关抗原。MSLN 在正常组织 (腹膜、胸膜和心包) 中的表达有限，在 80% 到 90% 的 PDAC 中过度表达，使其成为治疗 PDAC 患者的理想候选药物。此外，它在恶性进展中的作用与其参与肿瘤细胞增殖和化疗耐药性有关，凸显了其靶向性的重要性。因此，一些临床试验正在研究 PDAC 中的抗 MSLN 有效性。在这篇综述中，我们概述了 MSLN 在 PDAC 进展过程中所起的不同作用。最后，我们还总结了目前正在临床上测试的不同 MSLN 靶向治疗方法。
89Zr-3,2-HOPO-间皮素抗体 PET 成像反映小鼠中间皮素靶向 227Th 结合疗法的肿瘤摄取
间皮素 (MSLN) 靶向 227 Th 结合物是一种新型的 α 疗法，用于治疗 MSLN 过度表达的癌症。我们用 89 Zr 放射性标记了相同的抗体螯合剂结合物，以评估 89 Zr-MSLN 的 PET 成像是否与 227 Th-MSLN 肿瘤摄取、生物分布和抗肿瘤活性相匹配。方法：在高 (HT29-MSLN) 和低 (BxPc3) MSLN 表达的人类肿瘤裸鼠中注射示踪剂后 168 小时内，使用 4、20 或 40 mg 的蛋白质剂量的 89 Zr-MSLN 和 89 Zr 对照进行连续 PET 成像。在 HT29-MSLN 和中等 MSLN 表达 (OVCAR-3) 肿瘤小鼠中，在 6 个时间点比较了 89 Zr-MSLN 和 227 Th-MSLN 体外肿瘤摄取和生物分布。在 HT29-MSLN 和 BxPc3 肿瘤小鼠中，在 227 Th-MSLN 治疗前进行 89 Zr-MSLN PET 显像。结果：89 Zr-MSLN PET 显像显示 HT29-MSLN 肿瘤的 SUV 平均值为 2.2 ± 0.5。体外肿瘤摄取率为 10.6% ± 2.4% 每克注射剂量，时间为 168 小时。89 Zr-MSLN 肿瘤摄取高于 89 Zr 对照的摄取 ( P = 0.0043)。在 OVCAR-3 和 HT29-MSLN 肿瘤携带小鼠中，89 Zr-MSLN 和 227 Th-MSLN 显示出相似的肿瘤摄取和生物分布。HT29-MSLN 肿瘤的治疗前 SUV 平均值为 2.2 6 0.2，227 Th-MSLN 治疗后体积减小。BxPc3 肿瘤的 SUV 平均值为 1.2 6 0.3，227 Th-MSLN 治疗后大小保持相似。结论：89 Zr-MSLN PET 成像反映了 MSLN 表达并与 227 Th-MSLN 肿瘤摄取和生物分布相匹配。我们的数据支持 89 Zr-MSLN PET 成像与 227 Th-MSLN 治疗联合使用的临床探索，两者均使用相同的抗体-螯合剂结合物。
CRISPR/Cas9 介导的 TGFβRII 破坏增强人嵌合抗原受体 T 细胞的体外抗肿瘤功效
我们进行了一系列体外测试，以确定外源性 TGFβ 是否能对针对两种不同肿瘤抗原的 CAR T 细胞产生抑制作用。IVT 电穿孔 iDC（CLDN6/MSLN）与 CAR CLDN6 或 CAR MSLN T 细胞在增加 TGFβ 剂量的情况下共培养。添加的多种外源性 TGFβ（5-20 ng/ml）可显著抑制 CAR T 细胞在细胞因子分泌（图 2A）和增殖（图 2B）方面的功能，这与之前的报告一致。IFN-γ（最主要的免疫刺激性 T 细胞因子）的分泌非常容易受到即使添加的最低剂量 TGFβ 的影响，在没有 TGFβ 的情况下，IFN-γ 分泌会下降到不到 40%与此一致，即使在存在非常低剂量的 TGFβ（5ng/ml）的情况下，MSLN 和 CLDN6 特异性 CAR T 细胞的增殖也会降低到其天然增殖的 50% 以下（即不存在 TGFβ）。
αPD-1-中肌T细胞部分抑制...
摘要上皮卵巢癌（EOC）是中国妇科恶性肿瘤中死亡的主要原因。特别是，由于免疫抑制和促血管生成性肿瘤微环境，晚期/难治性卵巢癌缺乏有效的靶向疗法。在大多数EOC中，发现间皮素（MSLN）具有高度表达性。通过抗体抗体或嵌合抗原受体改性T（CAR-T）细胞和免疫检查点阻滞以及Apatinib（一种抗血管生成药物）靶向MSLN。apatinib促进肺癌中CD8 + T细胞的浸润。然而，尚未报道EOC中CAR-T分泌抗PD-1抗体与Apatinib的组合疗法。案例介绍在这里我们报告了多琳化学疗法后复发的患者中难治性EOC的病例。患者接收了自体T细胞，其中包含编码单链变量片段的序列，该片段特异于MSLN和PD-1（αPD-1）的全长抗体。修饰的T细胞称为αPD-1-甲状腺T细胞。输注后，血液中CAR-T细胞的拷贝数和Pd-1抗体分泌增加。 通过应用多模式肿瘤跟踪，肝脏的MRI显示了转移性结节的收缩，平均直径为71.3-39.1 mm，在第2个月。 患者达到了部分反应，并存活了17个月以上。 患者的 IL-6水平从基线波动到治疗后的2-4倍，但副作用轻度，仅1级高血压和疲劳。输注后，血液中CAR-T细胞的拷贝数和Pd-1抗体分泌增加。通过应用多模式肿瘤跟踪，肝脏的MRI显示了转移性结节的收缩，平均直径为71.3-39.1 mm，在第2个月。患者达到了部分反应，并存活了17个月以上。IL-6水平从基线波动到治疗后的2-4倍，但副作用轻度，仅1级高血压和疲劳。结论αPD-1-甲状化细胞疗法与apatinib结合表现出对晚期难治性卵巢癌的潜在治疗作用。试验注册号NCT03615313。
与 CAF 抑制剂的协同治疗组合可通过减少 CAF 释放的 IL-6 增强 CAR-NK 介导的细胞毒性
摘要 背景 肿瘤微环境 (TME) 中的癌相关成纤维细胞 (CAF) 导致自然杀伤 (NK) 细胞功能受损，而自然杀伤 (NK) 细胞已成为一种有前途的治疗方式。TME 内的 CAF 和 NK 细胞之间的相互作用对免疫反应具有主要的抑制作用，表明 CAF 靶向疗法是有效 NK 介导的癌症杀伤的潜在靶点。 方法 为了克服 CAF 诱导的 NK 功能障碍，我们选择了抗纤维化药物尼达尼布进行协同治疗。为了评估协同治疗效果，我们建立了体外 3D Capan2/患者来源的 CAF 球体模型或体内混合 Capan2/CAF 肿瘤异种移植模型。通过体外实验揭示了 NK 介导的与尼达尼布协同治疗联合的分子机制。随后评估了体内治疗组合功效。此外，通过免疫组织化学方法测量患者来源的肿瘤切片中靶蛋白的表达评分。结果尼达尼布阻断了血小板衍生的生长因子受体 β (PDGFR β ) 信号通路并减少了 CAF 的激活和生长，从而显著降低了 CAF 分泌的 IL-6。此外，在 CAF/肿瘤球体或异种移植模型中，尼达尼布的联合给药提高了间皮素 (MSLN) 靶向嵌合抗原受体-NK 介导的肿瘤杀伤能力。协同组合导致体内强烈的 NK 浸润。尼达尼布单独使用没有效果，而阻断 IL-6 反式信号传导可改善 NK 细胞的功能。MSLN 表达和 PDGFR β + -CAF 群体面积（潜在的预后/治疗标志物）的组合与较差的临床结果相关。结论我们针对含有 PDGFR β + -CAF 的胰腺癌的策略可以改善胰腺导管腺癌的治疗。