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mycn驱动的脂肪酸摄取是神经母细胞瘤的代谢脆弱性
神经母细胞瘤（NB）是由交感神经 - 肾上腺神经rest细胞引起的儿童癌。MYCN放大器在一半的高危NB患者中发现；但是，没有可用的疗法直接针对MYCN。使用MYCN表达系统和原发性肿瘤中的多维代谢培养，我们全面地表征了NB中MYCN驱动的代谢景观。mycn扩增通过促进脂肪酸（FA）摄取和生物合成而导致甘油积聚。我们发现表达放大MYCN的细胞在很大程度上取决于FA的摄取。机械上，MYCN直接上调了由SLC27A2编码的FA转运蛋白2（FATP2）。SLC27A2的遗传耗竭会损害NB的存活，而药理学SLC27A2抑制选择性抑制可抑制肿瘤的生长，延长动物的存活，并在多个临床前NB模型中与常规化学疗法结合使用时，会延长动物的存活并发挥协同的抗肿瘤作用。这项研究将FA的摄取确定为MYCN放大肿瘤的关键代谢依赖性。抑制FA摄取是改善当前治疗方案的有效方法。抑制FA摄取是改善当前治疗方案的有效方法。
低风险和中等风险神经母细胞瘤治疗...
患者年龄 一般而言，确诊时年龄≤18个月的患者预后比年龄>18个月的患者更好。请注意，患有转移性疾病且没有MYCN扩增或节段性染色体异常、年龄为12-18个月的患者目前接受高风险研究，尽管治疗强度降低了。 肿瘤分期 在新的国际神经母细胞瘤风险组 (INRG) 分期系统下，局部病变分期为 L1 或 L2，具体取决于是否存在图像定义的风险因素 (IDRF)。有关更多信息，请参阅附录 1。 MYCN 扩增 MYCN 扩增仍然是神经母细胞瘤的一个关键风险因素，因此由认可的实验室确定 MYCN 状态至关重要。请注意，MYCN 增益并不等同于 MYCN 扩增。肿瘤组织学 对于年龄 > 18 个月且患有局限性 (L2) 疾病的患者，与未分化或低分化肿瘤患者相比，具有国际神经母细胞瘤病理学分类 (INPC) 分化性疾病的患者的治疗费用将减少。在诊断时应对这些患者进行大量活检，以使组织学具有代表性。两个亚组的初始化疗方法可以相同。 染色体异常 越来越多的证据表明染色体异常（例如，参见 Schleiermacher 2011 和 2012）对预后有影响，尤其是节段性 (SCA) 的存在与数值染色体异常 (NCA) 相比。建议将所有神经母细胞瘤病例的组织送至纽卡斯尔参考实验室进行 SCA/NCA 分析。有关更多信息，请参阅附录 3 危及生命的症状有关更多信息，请参阅附录 4。在治疗脊柱内扩散的神经母细胞瘤时应特别小心。
亚型选择性的异类型异类动物破坏了MYCN放大癌症的调节驱动因素
迈克尔·E·斯托克斯（Michael E.科学，哥伦比亚大学，纽约市，纽约市，10027，美国2，美国2，哥伦比亚大学医学中心，纽约市纽约市，纽约市，10032年，美国3美国3哥伦比亚大学医学中心，纽约市哥伦比亚大学医学中心，10032，美国4蛋白质组学和蛋白质组学和蛋白质组学和大型晶体晶体学院，哥伦比亚郡医学中心。 Columbia University, New York City, NY 10027, USA 6 Department of Pathology and Cell Biology and Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY 10032, USA 7 These authors contributed equally 8 Lead contact *Correspondence: ac2248@cumc.columbia.edu (A.C.), bstockwell@columbia.edu (B.R.S.)https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.11.007
2D层次的双氢氧化物和过渡金属二核苷用于应用可再生氢的电化学生产基因工程噬菌体作为新型纳米材料：抗菌剂以外的应用USP44过表达通过表观遗传重编程驱动神经母细胞瘤中的MYC样基因表达程序
神经母细胞瘤是一种胚胎癌，在幼儿死亡造成了成比例的疾病。测序数据在该癌症中很少有反复突变的基因，尽管表观遗传途径与病原体相关。我们使用了基于表达的计算屏幕，该屏幕揭示了去泛素化酶对患者生存的影响，以识别潜在的新靶标。，我们将His-Tone H2B去泛素化酶USP44视为神经母细胞瘤患者生存最大影响的酶。高水平的USP44与转移性疾病，不利组织学，晚期患者年龄和MYCN扩增显着相关。表达高水平USP44的肿瘤患者的子集的生存率明显较差，包括缺乏MYCN扩增的肿瘤。我们从经验上表明，USP44调节神经母细胞瘤细胞的增殖，
卫生福利部食品药物管理署精准医疗分子检测实验室列册...
ABL1 AKT1 AKT3 ALK AR AXL BRAF CCND1 CDK4 CDK6 CTNNB1 DDR2 EGFR ERBB2 ERBB2 ERBB3 ERBB3 ERG ESR1 ESR1 ETV1 ETV1 ETV4 ETV4 ETV5 ETV5 ETV5 ETV5 FGFR1 MAP2K2 MET MTOR MYC MYCN NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PDGFRA PIK3CA PPARG RAF1 RAS ROS1 SMO
化疗药物 CX-5461 主要针对 TOP2B，在高危神经母细胞瘤中表现出选择性活性
D. PRISM 筛选的所有细胞系中 CX-5461 的 log 10（倍数变化）值的箱线图。倍数变化 163 表示 PRISM 测定中药物处理细胞与对照细胞的细胞活力差异，通过对每个细胞的唯一条形码进行测序估算。倍数变化越低，药物有效性越高。注意：GDSC 发现数据集中没有横纹肌样细胞系。166 E. 瀑布图显示代表神经母细胞瘤细胞系选择性的汇总分数，该分数针对 PRISM 中筛选的 148 种药物中的每种药物绘制（显示 PRISM 和 GDSC 筛选的药物），其中 y 轴 168 是观察到的分数，x 轴是药物等级。 169 F. 散点图显示 GDSC 中 CX-5461 的 MYCN 表达水平（x 轴）与 log 10 (IC 50 ) 值（y 轴）。这些点根据 TP53 突变状态着色。171 G. 蛋白质印迹显示使用 3 个独立 shRNA 敲低 CHP-134 细胞中的 MYCN 后 MYCN 蛋白水平。β -肌动蛋白用作上样对照。强力霉素，多西环素。173 H. 在使用 CX-5461 处理后，MYCN 敲低后的 CHP-134 细胞活力。用三个独立 MYCN shRNA 之一或阴性对照 shRNA 转导细胞。在含有 2 µg/ml 强力霉素的培养基中孵育 6 天后，用 CX-5461 处理细胞 3 天。用 MTS 测量细胞活力。数据代表3次独立实验的平均值±SD。 * P < 0.05, ** P < 0.01, 177 *** P < 0.001。 178 I. 条形图显示全基因组 CRISPR 筛选中 4 种独立 TP53 引导 RNA 的相对丰度（y 轴），无论是 DMSO 还是 CX-5461 处理的 CHP-134 神经母细胞瘤细胞系。 180 J. CX-5461 处理的细胞系中相对于 DMSO 的 Pre-rRNA 45S 表达（y 轴），通过 RT- 181 qPCR 确定，引物位于 rRNA 转录本的内部转录间隔区 (ITS) 区域。 182 数据代表 3 次独立实验的平均值±SD。 *** P < 0.001；ns，与 DMSO 183 对照无显着差异。 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM；IMR-5，0.05 µM；KELLY，2 µM；BE(2)-M17，10 µM；184 SK-NSH，2 µM；SK-N-FI，20 µM。185 K. EU 掺入试验评估整体新生 RNA 转录。CHP-134、IMR-5 和 KELLY 细胞 186 用 CX-5461 处理 24 小时。在细胞固定前 30 分钟（CHP-134、IMR-5）或 1 小时（KELLY）187 加入 1 mM EU。用 EU（红色）标记新生 RNA。用 DAPI（蓝色）染色细胞核。188 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM； IMR-5 0.05 µM；KELLY，2 µM。比例尺 = 10 μ m。189 L. 瀑布图显示 29 种神经母细胞瘤细胞系中 GDSC 中所有基因表达与 CX-5461 IC 50 倒数（y 轴）的 Spearman 相关性。y 轴上的值越高，基因的高表达与对 CX-5461 的敏感性越高。RNA-POL I 复合物特有的基因（与 RNA-POL II 不共享的基因）以红色突出显示。193 M。散点图显示 RNA-POL I 复合物 194 的 11 个基因的中位表达水平（x 轴）（其中 GDSC 中可获得基因表达估计值）与 29 个神经母细胞瘤细胞系 195 中的 CX-5461 log 10 (IC 50 )（y 轴）之间的相关性。196
复发或难治性高危神经母细胞瘤儿童的治疗选择
这意味着您的孩子最初反应良好，但神经母细胞瘤在治疗期间或治疗后复发。复发性疾病的表现通常与难治性疾病不同，复发时间长短、MYCN 基因状态和儿童年龄等因素都很重要。目前，尚无标准治疗方法被证明对复发性神经母细胞瘤的初始治疗最有效，因此每个孩子都将接受针对其特定需求的治疗计划 [1]。
针对癌症中的脂质代谢：神经母细胞瘤
神经母细胞瘤 (NB) 是儿童中最常见的颅外肿瘤，平均年龄为 17 个月。NB 是一种源自胚胎神经嵴细胞的自主神经系统肿瘤 [1]，其恶性肿瘤的发病机制以分化阻滞为特征 [2,3]。这种异质性疾病涉及许多因素，包括年龄、疾病分期以及遗传和分子特征，这些因素又会影响 NB 是自发消退还是转移并对治疗产生抗药性 [4,5]。在 NB 中描述的基因改变中，MYCN 扩增是最常见的基因功能障碍，也与不良预后有关。此外，影响 α-地中海贫血/智力低下综合征 X 连锁 (ATRX) 基因 [6] 或间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶 (ALK) [7] 的突变在 NB 中也很常见。目前，NB 的治疗策略是根据患者分层分为四个预后组：低危、中危、高危和肿瘤 4 期 [ 8 ]。
使用靶向和全基因组测序对 SCLC 患者的循环游离 DNA 进行分析
SCLC 肿瘤的基因组分析已发现大量拷贝数变异 (CNA) 和高突变率。 4、5 肿瘤抑制基因肿瘤蛋白 p53 基因（ TP53 ）和视网膜母细胞瘤 1 基因（ RB1 ）几乎普遍失活和普遍丢失，转录调节因子（SRY-box 转录因子 2 基因 [ SOX2 ]、核因子 IB 基因 [ NFIB ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因肺癌衍生同源基因 [ MYCL1 ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因神经母细胞瘤衍生同源基因 [ MYCN ] 和 v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因同源基因 [ MYC ]）频繁扩增，Notch 和组蛋白乙酰转移酶基因（CREB 结合蛋白基因 [ CREBBP ] 和 E1A 结合蛋白 p300 基因 [ EP300 ]）反复突变。 4-6 肿瘤活检，尤其是连续活检，对于 SCLC 来说是一项重大挑战，7,8
靶向小细胞肺癌和神经母细胞瘤中的 netrin-3
导航线索 netrin- 1 因其在癌症发展中的关键作用而广为人知，是目前正在临床研究的一个有希望的治疗靶点。针对 netrin- 1 的人源化单克隆抗体 NP 137 正在进行第 1 期和第 2 期临床试验。有趣的是，netrin- 1 中 NP 137 识别的表位与 netrin- 3 中的对应表位有 90% 的同源性，netrin- 3 是人类中与 netrin- 1 最接近的成员，但在癌症领域对此知之甚少。在这里，我们发现 netrin- 3 似乎在人类神经母细胞瘤 (NB) 和小细胞肺癌 (SCLC) 中特异性表达，这是神经外胚层/神经内分泌谱系的两种亚型。netrin- 3 和 netrin- 1 的表达是互相排斥的，前者由 NB 中的 MYCN 致癌基因驱动， Netrin- 3 表达与 NB 的疾病阶段、侵袭性和总体生存率相关。从机制上讲，我们证实了 Netrin- 3 对 Netrin- 1 受体的高亲和力，并证明了使用 NP 137 进行 Netrin- 3 基因沉默或干扰，可延迟肿瘤植入并减少动物模型中的肿瘤生长。总之，这些数据支持在 NB 和 SCLC 中靶向 Netrin- 3。