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ACR-2316：一种新型强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，采用 Acrivon Predictive Precision Pr 合理设计，具有优异的单药活性
这里我们描述了 Acrivon 发现的 ACR-2316，它是一种强效、选择性 WEE1/PKMYT1 抑制剂，临床前研究表明其单药活性优于基准抑制剂。该化合物是使用 AP3 专门设计的，通过平衡抑制 PKMYT1 来克服 WEE1 特异性抑制的局限性，我们的 AP3 平台发现这是 WEE1 抑制剂诱导的主要耐药机制。通过结构引导的药物设计，我们实现了对 WEE1 和 PKMYT1 的精确选择性，确保了主要基于机制的可逆性不良事件。在与基准临床分子的头对头临床前研究中，ACR-2316 与目前的临床 WEE1 或 PKMYT1 抑制剂相比表现出更优异的效力和活性。正在进行的 ACR-2316 单药疗法临床试验的患者给药已经开始，旨在评估 ACR-2316 的安全性和耐受性。
高度选择性的PKMYT1抑制剂和新型生物标志物
我们报告了新型膜相关酪氨酸和特异性CDC2抑制性激酶（PKMYT1）抑制剂的合成和表征。使用Evariste Hit-candiate药物发现平台，围绕着最先进的数学建模和基于结构的药物设计，我们已经鉴定了PKMYT1的亚纳摩尔抑制剂，具有比关键的O型靶WEE1的最佳选择性选择性。这些抑制剂表现出极好的翻译为细胞系模型，并且具有适合口服剂量的ADME特性。我们发现了一种新型的生物标志物，以敏感到PKMYT1抑制（PKMYT1I），并具有明确的机械原理。该生物标志物已通过前瞻性细胞系筛选进行了验证，证明了对PKMYT1抑制高度敏感的细胞系的实质性富集，其预测能力比CCNE1扩增效率更高。旨在验证PKMYT1抑制剂一流潜力的体内研究正在进行中。
PKMYT1和ATR抑制剂组合的临床前开发
• CCNE1 -amp and FBXW7 LOF are associated with high levels of replication stress and depend on the inhibitory phosphorylation of CDK1 at Thr14 (CDK1 pT14) by PKMYT1 to prevent premature mitosis • Lunresertib (RP-6306) is a clinical stage, potent and selective oral inhibitor of PKMYT1, with single agent activity in CCNE1 -amp临床前模型
MYT1L 是抑制成年小鼠大脑早期神经元发育程序所必需的
体外研究表明，神经发育障碍基因髓鞘转录因子 1 样 (MYT1L) 在成纤维细胞向神经元直接分化过程中抑制非神经元谱系基因。然而，MYT1L 在成年哺乳动物大脑中的分子和细胞功能尚未完全确定。在这里，我们发现 MYT1L 的缺失会导致深层 (DL) 基因表达上调，这对应于成年小鼠皮质中 DL/UL 神经元的比率增加。为了确定潜在的机制，我们进行了靶向切割和使用核酸酶释放 (CUT&RUN) 以绘制 MYT1L 结合靶标和 MYT1L 缺失后小鼠发育皮质和成人前额叶皮质 (PFC) 中的表观遗传变化。我们发现 MYT1L 主要与开放染色质结合，但启动子和增强子之间具有不同的转录因子共占。同样，多组学数据集整合表明，在启动子处，MYT1L 的缺失不会改变染色质的可及性，但会增加 H3K4me3 和 H3K27ac，从而激活一组早期神经元发育基因以及 Bcl11b（DL 神经元发育的关键调节因子）。同时，我们发现 MYT1L 通常通过关闭染色质结构和促进活性组蛋白标记的去除来抑制与神经元迁移和神经元投射发育相关的神经源性增强子的活性。此外，我们还表明 MYT1L 在体内与 HDAC2 和转录抑制因子 SIN3B 相互作用，这为抑制组蛋白乙酰化和基因表达提供了潜在机制。总体而言，我们的研究结果提供了 MYT1L 体内结合的全面图谱，并提供了有关 MYT1L 缺失如何导致成年小鼠大脑中早期神经元发育程序异常激活的机制见解。
MYT1L 综合征
什么是染色体？染色体是包含我们基因的结构。我们每个细胞中有 46 条染色体。它们成对排列（如对所示），从 1 号对（最长）到 22 号对（最短），遗传女性有两条 X 染色体，遗传男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体。如果一段染色体缺失，则称为缺失。如果缺失删除了基因或为发育提供重要指令的基因的一部分，则会导致疾病。MYT1L 综合征可能是由称为 2p25.3 缺失的缺失引起的。数字 2 表示 2 号染色体，p 表示 2 号染色体的短臂，25.3 指的是染色体上缺少遗传物质的更精确位置，如下图所示。 2p25.3 的重复也可能导致医疗状况，这与缺失有些不同，将在本传单末尾进行简要描述。