持续感染高危型人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 以及随后的病毒癌蛋白 E6 和 E7 上调被认为是宫颈癌变中的关键分子事件 ( 1 , 2 )。这些癌蛋白会干扰关键宿主肿瘤抑制蛋白的功能,导致恶性转化。具体来说,E6 会促进 p53 的降解,p53 是一种对程序性细胞死亡至关重要的肿瘤抑制因子,而 E7 则会抑制通常调节细胞周期进程的视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) ( 3 , 4 )。p53 和 pRb 功能的破坏会导致染色体不稳定和癌症发展 ( 5 )。在各种 HR-HPV 类型中,HPV16 最为常见(其次是 HPV18),是全球 50% 以上宫颈癌病例的诱因 ( 6 – 8 )。 HPV 感染发生在宫颈上皮未分化的基底细胞中,病毒早期蛋白 E1、E2、E6 和 E7 在此细胞中表达水平较低(9)。随着被感染细胞的分化,病毒晚期蛋白 L1 和 L2 产生,用于衣壳的形成和病毒颗粒的组装。E4 蛋白通过与宿主细胞骨架结合协助病毒颗粒的释放(10,11)。高免疫原性的 L1 蛋白的产生受宿主蛋白和表观遗传修饰的调控,确保其仅在分化细胞中表达,从而逃避免疫检测(12)。HPV16 L1 蛋白及其相关 mRNA 在低度宫颈病变和增殖性感染中可检测到,但其缺失与高度病变高度相关(13,14)。虽然 L1 编码序列在转化细胞中保持完整,但衣壳蛋白不会合成(15)。尽管 HR-HPV 感染是宫颈癌的必要前兆,但只有一小部分感染者会发展为宫颈癌 ( 16 , 17 )。目前的 HPV DNA 检测不足以准确识别需要阴道镜检查的 HR-HPV 阳性女性,因为许多感染都是暂时性的 ( 18 )。目前建议对 HPV16 和 HPV18 进行基因分型,并结合细胞学检查进行宫颈癌筛查 ( 19 );然而,需要更特异的生物标志物来分类 HPV16 或 HPV18 阳性的女性,并减少不必要的阴道镜转诊 ( 20 , 21 )。宿主基因和 HPV 基因的甲基化已得到广泛研究,并被证实与宫颈异常有关 ( 22 , 23 )。甲基化修饰,例如 L1 基因内的 CpG 位点甲基化,可以控制该基因的表达,该基因在转化的宫颈细胞中经常被沉默。亚硫酸氢盐测序报告称 3' L1 基因区域的甲基化水平较高,表明其在控制 L1 表达方面具有潜在作用 ( 24 , 25 );然而,亚硫酸氢盐测序和直接测序等方法可能导致临床样本中甲基化水平估计不准确。焦磷酸测序,一种更准确的定量方法,已用于测量 HPV DNA 甲基化,揭示了各种 HPV 类型的 L1 和 L2 区域的高甲基化( 26 , 27 )。最近的研究表明,L1 基因甲基化可以区分宫颈上皮内瘤变 3 (CIN3) 和浸润性宫颈癌( 26 , 28 )。
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(4)配电许可证持有者应在相应季度结束后的三十天内向委员会提交季度报告,报告内容应包括配电许可证持有者在相关季度向州政府提出的补贴要求的详细信息,该要求基于州政府宣布的补贴类别和消费者类别的每单位补贴的能源消耗情况、根据该法第 65 条实际支付的补贴、应付和已付补贴的缺口以及委员会和/或电力部根据《2003 年电力法》的规定制定的规则可能指定的其他相关细节。如果不遵守规定,委员会可以指示许可证持有者对许可证持有者的有关官员采取适当的行动。
从威拉米特子午线以东 40 区第 4 乡镇南侧第 18 区西北区的西北区 [角] 开始,向东延伸一英里半;然后向南延伸一英里四分之一;然后向东延伸一英里四分之一;然后向南延伸一英里四分之一;然后向东延伸一英里半;然后向西延伸一英里四分之一;然后向南延伸一英里;然后向西延伸四分之三英里;然后向北延伸一英里四分之一;然后向西延伸四分之三英里到达威拉米特子午线以东 39 区第 4 乡镇西南区的东南区西北角;然后向北延伸约八分之七英里到凯瑟琳溪;然后以凯瑟琳溪为线向东延伸四分之一英里;然后向北约八分之三英里,到达第 13 区中心、第 4 乡镇南、威拉米特子午线以东第 39 区;然后向东一四分之一英里;然后向北一四分之一英里;然后向东一四分之一英里;然后向北一四分之一英里到达起点。
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本文介绍了 DeepFLASH,一种用于基于学习的医学图像配准的高效训练和推理的新型网络。与从高维成像空间中的训练数据中学习空间变换的现有方法相比,我们完全在低维带限空间中开发了一种新的配准网络。这大大降低了昂贵的训练和推理的计算成本和内存占用。为了实现这一目标,我们首先引入复值运算和神经架构表示,为基于学习的配准模型提供关键组件。然后,我们构建了一个在带限空间中完全表征的变换场的显式损失函数,并且参数化要少得多。实验结果表明,我们的方法比最先进的基于深度学习的图像配准方法快得多,同时产生同样精确的对齐。我们在两种不同的图像配准应用中展示了我们的算法:2D 合成数据和 3D 真实脑磁共振 (MR) 图像。我们的代码可以在https://github.com/jw4hv/deepflash上找到。
