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晚期黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂产生耐药性的分子通路综述
黑色素瘤是一种侵袭性的黑色素细胞恶性肿瘤，最常见于皮肤。2002年，人们在黑色素瘤中发现了BRAF基因突变，这一发现促成了几种专门针对BRAF V600E突变的小分子抑制剂的开发。针对晚期黑色素瘤的靶向疗法的发展，包括BRAF（V600E）激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、维莫非尼和达拉非尼，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤，从而改善了临床疗效。然而，BRAF抑制剂（BRAFi）耐药性的产生显著降低了长期治疗后的治疗效果。最近的研究已经确定了BRAFi耐药的分子机制。本综述旨在描述BRAFi耐药对黑色素瘤发病机制的影响，以及BRAFi耐药分子途径的现状，包括内在耐药、适应性耐药和获得性耐药。本综述将讨论如何了解与 BRAFi 耐药相关的机制有助于确定有用的策略来克服晚期黑色素瘤患者对 BRAF 靶向治疗的耐药性。
小分子EGFR抑制剂作为抗癌剂
摘要：表皮生长因子受体（EGFR）是一类受体酪氨酸激酶，也称为ERBB1和HER1。EGFR酪氨酸激酶活性抑制作用被认为是癌症治疗的有前途的治疗策略。从药品特权分子到商业药物的EGFR酪氨酸Ki-Nase（EGFR-TK）的许多小分子抑制剂已被概述。对分子的结构及其作用机理的特定关注。随后进行了讨论的分子的分类。natu-ral和合成，可逆的和不可逆的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂。由EGFR基因过度表达，其可能的分子起源以及其本性引起的各种类型的癌症也被计数。因为EGFR信号传导途径控制细胞的增殖，生长，存活和分化，而突变的EGFR基因过度产生了EGFR蛋白，EGFR蛋白最终导致几种类型的癌症，适当地理解蛋白质结构之间的分子动态，其抑制剂及其抑制作用将导致更有效的EGFR-TKIS，从而可以节省更多的癌症，从而可以节省更多的生命。
warburg效应是与年龄相关黄斑变性的同型半胱氨酸诱导特征的新型机制
摘要：与年龄相关的黄斑变性（AMD）是失明的主要原因。最近的研究报告说，乳酸/丙酮酸含量高的AMD患者的糖酵解受损。在几项临床研究中观察到升高的同型半胱氨酸（HCY）（HCY）（HHCY），报告HHCY和AMD之间存在关联。我们确定了HHCY对小鼠屏障功能，视网膜色素上皮（RPE）结构（RPE）结构（RPE）结构（CNV）的影响。我们假设HHCY通过在线粒体中诱导代谢开关来促进AMD，其中细胞主要通过高糖酵解速率或“ Warburg”效应产生能量。增加的糖酵解导致乳酸，细胞酸度的产生，血管生成的激活，RPE屏障功能障碍和CNV增加。通过海马分析，免疫荧光和蛋白质印迹实验评估了HHCY下细胞能量产生的评估。海马分析评估了细胞外酸性速率（ECAR）作为糖酵解的指示。hhcy在体内显着增加。Moreover, HHcy up-regulated glycolytic enzyme (Glucose transporter-1 (GlUT-1), lactate dehydroge- nase (LDH), and hexokinase 1 (HK1)) in Hcy-treated ARPE-19 and primary RPE cells isolated from cbs +/+ , cbs +/ − , and cbs − / − mice retinas.因此，靶向糖酵解或NMDAR可能是AMD的新型治疗靶标。抑制GLUT-1或N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）降低了HCY处理的RPE中的糖酵解，并改善了注射HCY的小鼠眼睛的白蛋白泄漏和CNV诱导。当前的研究表明，HHCY导致RPE细胞的代谢转换从线粒体呼吸到AMD期间的糖酵解并确认NMDAR在此过程中的参与。
基因组编辑：概述及其实践
免疫。Science 337 ：816-821, 2012 7） Ohmura S, Mizuno S, Oishi H 等：谱系相关转录因子结合 Gata3 Tce1 增强子介导谱系特异性程序。J Clin Invest 126 ：865- 878, 2016 8） Mizuno S, Dinh TT, Kato K 等：通过CRISPR/Cas9系统简单生成酪氨酸酶基因 G291T 突变的白化 C57BL/6J 小鼠。Mamm Genome 25 ：327-334, 2014 9） Sato Y, Tsukaguchi H, Morita H 等：转录因子MAFB 突变导致局灶性节段性肾小球硬化症和 Duane 回缩综合征。 Kidney Int 94 ：396-407, 2018 10） Jamieson RV, Perveen R, Kerr B 等：bZIP 转录因子 MAF 的结构域破坏和突变与白内障、眼前节发育不全和眼缺损有关。Hum Mol Genet 11 ：33-42, 2002 11） Niceta M, Stellacci E, Gripp KW 等：GSK3 介导的 MAF 磷酸化的突变导致白内障、耳聋、智力障碍、癫痫和唐氏综合症样面容。Am J Hum Genet 96 ：816-825, 2015
大脑器官作为建模神经疾病的工具
1, SFEBq = serum-free floating culture of em- bryoid body-like aggregates with quick aggrega- tion, CGE = Caudal Ganglionic Eminence, SS = Subpallium Spheroids, SAG = Smoothened Agonist, CXCR4 = Chemokine Receptor type 4, CO = Cortical Organoids, ALI-Cos = Air-Liquid Interface culture to Cerebral Organoids, MPCs = Mesoderm Progenitor Cells, IBA1 = Ionized calcium-Binding Adapter molecule 1, WDR62 = WD Repeat domain 62, KIF2A = Kinesin Fam- ily Member 2A, CEP170 = Centrosomal Protein 170, NARS1 = asparaginyl-tRNA synthetase 1, RGC = Radial Glial Cells, CNV = Copy Num- ber Variation, PTEN = Phosphatase and Tensin homolog, ODC1 = Ornithine Decarboxylase 1, PKB = Protein Kinase B, ASDs = Autism Spec- trum Disorders, FOXG1 = Forkhead Box G1, CHD8 = Chromodomain Helicase DNA-bind- ing protein 8, DEGs = Differentially Expressed Genes, DISC1= Disrupted-in-Schizophrenia 1, GSK3 = Glycogen Synthase Kinase 3, RTT = Rett Syndrome, MeCP2 = Methyl-CpG-binding protein 2, ERK = Extracellular signal-Regulated Kinase, MAPK = Mitogen-Activated Protein Ki- nase, MDS = Miller-Dieker Syndrome, AD = Alzheimer's Disease, APP = Amyloid Precursor Protein, PSEN = Presenilin, APOE = Apoli- poprotein E, NFT = NeuroFibrillary Tangles, MMP = Metalloproteinase, PD = Parkinson's Disease , SNCA = Synuclein Alpha, LRRK2 = Leucine Rich Repeat Kinase 2, HD = Huntigton's Disease, GSCs = Cancer Stem Cells, GBOs = Glioblastoma Organoids, TBI = Traumatic Brain Injury, CCI = Controlled Cortical撞击，NSE =神经元特异性烯醇酶。
信息事实背景 - 瑞士 F-35
先进传感器 - 主动和被动 F-35 拥有专门为其开发的传感器。这些传感器同时用于各种任务，为飞行员提供独特的态势感知，使他能够成功地执行整个任务范围。有源电子扫描阵列（AESA）雷达具有多种空中和地面模式，可主动和被动使用。F-35 配备了分布式孔径系统 (DAS)，这是一个 360° 红外摄像系统，用于警告接近的导弹。除了 DAS 之外，F-35 的机头下方还有一个光电瞄准系统 (EOTS)，配有前视红外传感器 (FLIR) 以及测距和目标照明激光器。DAS 和 EOTS 都向飞行员和 F-35 的传感器融合计算机提供图像数据，该计算机将图像数据与其他传感器数据进行比较，并将其组合以形成整体图像。
通过冰片包埋水凝胶局部治疗酪氨酸激酶 2 抑制剂：对牛皮癣的预防、治疗和复发管理的评估
银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，其特征是慢性复发-缓解过程，目前主要通过局部疗法进行治疗。虽然口服酪氨酸激酶 2 抑制剂 (TYK2i) 是治疗银屑病的有效方法，但局部应用 TYK2i 的潜在疗效仍未得到探索。本文将卡波姆/海藻酸水凝胶与冰片 (BO) 一起包埋作为 TYK2i 的新型局部载体，以增强透皮渗透性和抗银屑病功效。表型图像、银屑病严重程度评分指数 (PSI)、组织学、免疫组织化学染色和 PCR 分析证实，水凝胶系统 TYK2i-BO-gel 在小鼠银屑病样皮炎模型中表现出显著改善的预防和治疗效果。值得注意的是，TYK2i-BO-gel 的效果优于传统的外用皮质类固醇疗法，可显著预防银屑病病变复发，衡量标准是耳朵厚度变化 (p < 0.0001)、PSI (p < 0.0001) 和表皮厚度 (p < 0.05) 减少了近 50%。此外，在人体皮肤外植体模型中也观察到 TYK2i-BO-gel 引起的增强的抗炎作用，这意味着它对人类患者有潜在的应用价值。加入 BO 后，TYK2i-BO-gel 不仅可以增加皮肤渗透性，还可以抑制角质形成细胞中抗菌肽的表达，并通过抑制 STAT3 的激活来促进 TYK2i 的抗 Th17 反应。因此，这项研究代表了 TYK2i-BO-水凝胶作为一种新的抗银屑病管理外用制剂的可及性和有效性，并显示出巨大的临床应用潜力。
利用胞嘧啶碱基编辑进行 CRISPR-Cas 引导的福氏志贺氏菌染色体和毒力质粒诱变
摘要 志贺氏菌是一种革兰氏阴性细菌，可侵入人体肠道上皮。由此引起的感染志贺氏菌病是最致命的细菌性腹泻病。有关决定志贺氏菌病理生理的基因（包括染色体和毒力质粒）的大部分信息都是通过经典反向遗传学获得的。然而，流行的诱变技术的技术限制使得单次反应中只能产生少量突变体，从而阻碍了大规模的志贺氏菌靶向诱变和随后的表型评估。我们采用了一种 CRISPR-Cas 依赖性方法，其中切口酶 Cas9 和胞苷脱氨酶融合在单向导 RNA（sgRNA）的引导下引入靶向 C ！ T 转换，导致内部终止密码子和翻译过早终止。在使用 mCherry 荧光报告基因的原理验证实验中，我们能够在大肠杆菌和志贺氏菌中生成功能丧失突变体，效率高达 100%。使用改进的波动分析，我们确定在优化条件下，由 Cas9 脱氨酶融合引入的非靶向突变的频率与自发突变在同一范围内，这使我们的方法成为细菌诱变的安全选择。此外，我们对该方法进行了编程，以突变已充分表征的染色体和质粒携带的志贺氏菌基因，并发现突变体的表型与已报道的基因缺失突变体的表型相似，在表型水平上没有明显的极性效应。该方法可用于 96 孔板格式，以提高通量并在几天内生成一系列靶向功能丧失突变体。
Fluenz，Inn-Influenza疫苗（鼻衰减，鼻腔）
4.2剂量和施用剂量的儿童和青少年，年龄为24个月0.2 mL（每鼻孔0.1 mL）。尚未接种疫苗的季节性流感疫苗的儿童应在最早的4周后进行第二次剂量。fluenz不得在24个月以下的婴儿和幼儿中使用，因为人们担心住院率提高和吉梅人的出现（请参阅第4.8节）。应用程序类型必须通过鼻应用进行免疫。fluenz不得注入。通量剂量分为两个鼻孔。在鼻孔中施用一半的剂量后，立即或短时间后立即将剂量的后半部分施用到另一个鼻孔中。在疫苗进行疫苗时，患者可以正常呼吸 - 它不必积极吸气或通过鼻子拉动空气。有关管理说明，请参见第6.6节。4.3禁忌症•对活性成分的过敏，第6.1节中提到的其他组成部分之一（例如B。明胶）或反对庆大霉素（可能的赤字）。
药物重新利用的屏幕将vidofludimus钙和吡afur蛋白识别为开发肝炎干预措施的新型化学实体
乙型肝炎病毒（HEV）感染会引起严重的并发症和高死亡率，尤其是在孕妇，器官移植受者，患有肝病的患者和免疫抑制患者。但是，仍然有未满足的治疗慢性HEV感染的需求。在此，我们筛选了一个由262种药物/化合物组成的一流的药物重新利用库。筛选后，我们将钙钙和吡af舌蛋白识别为新型抗HEV实体。vido流胞菌钙是在3期管道中的下一代二氢二甲酸酯（Dhodh）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病或SARS-COV-2感染。pyr- azofurin选择性靶向尿苷单磷酸合成酶（UMP）。在一系列具有野生型HEV菌株和利巴韦林治疗失败相关的HEV菌株的细胞培养模型和人肝脏器官中，进一步研究了它们的抗HEV效应。令人鼓舞的是，两种药物都表现出对HEV的较大治疗窗口。例如，Vido钙钙的IC 50值比患者目前的治疗剂量低4.6 - 7.6倍。从机械上讲，它们的抗HEV作用方式取决于吡啶胺合成的阻塞。值得注意的是，两种药物可牢固抑制利巴韦林治疗与HEV突变体（Y1320H，G1634R）。它们与IFN-α的组合产生了协同的抗病毒活性。总而言之，我们确定了Vido钙钙钙和吡af舌蛋白是治疗HEV感染的有效候选者。基于其抗病毒效力，也是临床研究中确定的有利安全性，我们的研究支持临床研究的开始，以重新利用这些药物来治疗慢性肝炎。