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Grin1，Grin2a和...
电子邮件：tereza.smejkalova@fgu.cas.cz简介由Grin Genes编码的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）是离子型谷氨酸受体，它们是中枢神经系统中几乎所有兴奋性突触的离子谷氨酸受体。经典的NMDAR具有特征性的生物物理特征，需要两种激动剂（谷氨酸和甘氨酸/ D-丝氨酸）的结合，在静息膜电位上，Mg 2+的强阻滞，高Ca 2+渗透性，相对较慢的激活和减速性动力学Kinetics [1]。这些特性使NMDAR可以作为突触前谷氨酸释放和突触后去极化的巧合探测器，从而去除Mg 2+块。所得的NMDAR介导的Ca 2+流入是一个关键信号，该信号调节了突触强度的活动依赖性变化[2]，它是神经回路及其
glun3a亚基调音在产后大脑发育过程中NMDA受体突触运输和内容
通过N-甲基 - D-天冬氨酸受体（NMDARS）信号对于谷氨酸能突触的成熟至关重要，部分是通过表达主要表达Glun2B-和Glun3a含Glun3a的不成熟突触的发育转换，从而获得了含Glun3a的含量，从而涉及含Glun2a的含量。这种亚基开关被认为是神经网络巩固所需的NMDAR的突触稳定的基础。但是，控制NMDAR交换的细胞机制尚不清楚。使用单分子和共聚焦成像以及生化和电生理方法的组合，我们表明表面glun3a-nmdars形成了一个高度扩散的受体池，它松散地固定在突触上。值得注意的是，glun3a亚基表达的变化选择性地改变了glun2a-的表面扩散和突触锚定，但不能通过改变与细胞表面受体的相互作用来改变glun2b-nmdars。Glun3a对NMDAR表面扩散的影响仅限于啮齿动物产后发育的早期窗口，从而允许Glun3A亚基控制NMDAR信号成熟和神经元网络重新构造的时间。
基于RNA的测定法以预测抗...
除了调节5-羟色胺转运外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）还具有其他多种可能导致临床作用的机制，而后来的某些动作促使SSRIS促进了非精神病学指征的SSRIS。在最近对SSRIS氟紫氧胺，氟西汀和舍曲林的研究中，我们发现，与其他两个SSRI不同，舍曲林与SIGMA 1受体的逆激动剂（S1RS）急性浓度下的其他两个SSRIS急性抑制LTP。在当前的研究中，我们追求了大鼠海马切片中LTP调节的机制。我们发现，舍曲林部分抑制了由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）介导的突触反应，通过对含有Glun2b亚基的NMDAR的影响。选择性S1R拮抗剂（NE-100），而不是S1R激动剂（084年前）阻止对NMDAR的影响，即使以前证明了两个S1R配体可以防止LTP抑制。然而，NE-100和084年前，都阻止了舍曲林对单次试验学习的不利影响。由于S1RS在调节内质网应激中起着重要作用，我们检查了细胞应激的抑制剂是否改变了舍曲林的作用。我们发现，与内源性神经类固醇合成的抑制剂一样，两种应激抑制剂Isrib和槲皮素可以防止LTP抑制作用，它们是细胞胁迫的稳态调节剂。这些研究强调了舍曲林，S1R和神经固醇对海马功能的复杂作用，并且与理解治疗和不良药物作用具有相关性。
谷氨酸作用于酸性离子通道，导致缺血性脑损伤
谷氨酸传统上被视为第一个激活NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡途径1,2中的细胞死亡途径，但使用NMDAR拮抗剂进行了不成功的临床试验，暗示了其他机制3-7的参与。在这里，我们表明谷氨酸及其结构类似物，包括NMDAR拮抗剂L-AP5（也称为APV），通过与酸中毒诱导的中风中神经毒性相关的酸性离子通道（ASICS）介导的稳健性电流4。谷氨酸增加了ASIC对质子的亲和力及其开放概率，从而在体外和体内模型中加剧了缺血性神经毒性。定向诱变，基于结构的建模和功能测定法显示ASIC1A外细胞外结构域中的真正的谷氨酸结合腔。计算药物筛选确定了一个小分子LK-2，该分子与该空腔结合并废除了ASIC电流的谷氨酸依赖性增强，但避免了NMDARS。lk-2减少了缺血性中风的小鼠模型中的梗塞体积并改善了感觉运动恢复，让人联想到在ASIC1A敲除或其他阳离子通道4-7的小鼠中看到的。我们得出的结论是，谷氨酸是ASIC的阳性变构调节剂，以加剧神经毒性，并优先针对NMDARS上的ASIC上的谷氨酸结合位点靶向，以开发NMDAR Antagonist的精神病性副作用，以开发中风治疗。
基于精神分裂症中NMDAR功能障碍假设的药物
治疗负面症状和精神分裂症的认知功能障碍仍然是世界各地精神科医生正在试图解决的问题。它们的机制可能与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）有关。基于NMDAR拮抗剂和抗NMDAR脑炎病理学的临床作用，将精神分裂症的NMDAR功能低下假设提出。针对大脑NMDAR功能的药物在改善精神分裂症患者的负面症状和认知功能障碍方面似乎有望。在这篇综述中，我们列出了针对NMDAR的药物，并报告相关临床研究。然后，我们根据动物模型中揭示的改善的谷氨酸假说，总结了它们对负面症状和认知功能障碍的影响，并根据改善的谷氨酸假说分析了这些临床研究的不令人满意的结果。我们旨在为基于NMDAR功能低下假设的精神分裂症的负面症状和认知功能障碍寻求治疗策略的科学家提供观点。
d serine可用性调节前额叶皮层抑制性间膜间发育和电路成熟
尾脑神经元的适当发展和功能对于维持皮质回路中的激发和抑制（E/I）平衡至关重要。谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）有助于皮质间神经元（CIN）发育。nMDAR激活需要甘氨酸或D-丝氨酸的共同激动剂的结合。d-serine（许多成熟前脑突触的共同激动剂）被L丝氨酸的神经酶丝氨酸种族酶（SR）进行了激烈。我们利用本构SR基因敲除（SR - / - ）小鼠研究了D-丝氨酸的可用性对前比率皮层（PRL）中CIN和抑制突触发展的影响。我们发现最未成熟的LHX6 + CIN表示SR和强制性的NMDAR亚基NR1。在胚胎第15天，Sr - / - 小鼠在神经节象征中积累了GABA和有丝分裂增殖的增加，而E18 Neofortex中的GAD1 +（谷氨酸脱羧酶67 kDa; gad67）细胞的较少（谷氨酸脱羧酶67 kD67）。LHX6+细胞成长为白蛋白（PV+）和生长抑素（SST+）CINS。在产后日（PND）16 sr - / - 小鼠的PRL中，GAD67+和PV+的GAD67+和PV+显着下降，但SST+ CIN密度却没有显着降低，这与降低的2/3跨膜神经元的抑制性突触后潜能降低有关。这些结果表明，D丝氨酸的可用性对于产前CIN发育和产后皮质回路的成熟至关重要。
NMDA受体自身抗体主要损害外部腔室
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR -AB）的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输，突触传播和神经元网络特性，导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少，但迅速而庞大（治疗响应）脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里，我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链（而不是突触）NMDAR。在开始的几分钟内，nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学，使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致，NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看，NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是，仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白，然后损害突触蛋白。因此，这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光，并且可能是我们对（额外的）突触病的理解。
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
综述多巴胺 D2 受体拮抗剂以外的精神分裂症新治疗靶点和药物
摘要：精神分裂症是一种病理机制复杂、受多基因影响的疾病，其发病机制研究以多巴胺假说为主，其他假说包括5-羟色胺假说、谷氨酸假说、免疫炎症假说、基因表达异常假说、神经发育异常假说等。第一代抗精神病药物是基于多巴胺受体拮抗剂发展起来的，通过阻断脑内多巴胺D2受体发挥抗精神病作用，第二代抗精神病药物通过双重阻断5-羟色胺和多巴胺受体起作用。从第三代抗精神病药物开始，抗精神病性精神分裂症的治疗靶点不再仅限于D2受体阻断，还探索D2受体部分激动以及D3、5-HT1A、5-HT7、mGlu2/3受体等新靶点的抗精神病作用。第二代和第三代抗精神病药物相对于第一代抗精神病药物的主要优势在于副作用的减少和阴性症状的改善，而且尽管第三代抗精神病药物并不直接阻断D2受体，但对多巴胺递质系统的调制仍然是其抗精神病过程的重要组成部分。根据最近的研究，包括5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素在内的几种受体在精神分裂症的发展中发挥作用。因此，开发新型抗精神病药物的重点转向了这些受体的激动或抑制。具体而言，开发NMDARs激动剂、GABA受体激动剂、mGlu受体调节剂、胆碱能受体调节剂、5-HT2C受体激动剂和α-2受体调节剂成为主要方向。动物实验已证实这些药物的抗精神病作用，但其药代动力学和临床适用性仍需进一步探索。研究抗精神病药物在多巴胺D2受体以外的替代靶点，扩大了精神分裂症的潜在治疗选择，为解决难治性精神分裂症的挑战提供了重要途径。本文旨在全面概述精神分裂症治疗靶点和药物的研究，为该领域的治疗和进一步研究提供有价值的见解。关键词：精神分裂症，靶点，神经递质，抗精神病药物