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N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
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